脑宁胶囊的制备工艺研究

马春梅,王　娟

(徐州生物工程职业技术学院 生物工程系，江苏 徐州　221006)

脑宁胶囊源于治疗血管性头疼的临床验方脑宁汤，由赤芍，川芎，水蛭，白芷，藁本，红花，细辛，白附子八味中药组成，具有活血化瘀、通络止痛的功效[1]。本试验在前期对各药材提取工艺的研究基础上，以堆积密度、休止角、临界相对湿度为考察指标，并根据《中国药典》(2015版)[2]有关胶囊剂的各项要求，研究了脑宁胶囊的最佳制备工艺 。

1　仪器与试药

1.1　仪器

FA20413分析天平(上海精密科学仪器有限公司)，WF111710-849万能粉碎机(江阴市万通药化机械设备有限公司)，DZF-6120恒温干燥箱(中新医疗器械有限公司)，KQ-2500超声清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，RE-52AA旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)。

1.2　试药

乙醇(色谱纯，北京化工厂)，β-环糊精(上海万疆生物技术有限公司，批号为150503)，水为自制的纯化水，其他试剂均为分析纯。

2　方法与结果

2.1　半成品的制备

按处方规定用量称取药材细辛、赤芍、红花、水蛭、白附子、川芎、藁本、白芷，将细辛和川芎经超声辅助水蒸气蒸馏提取挥发油[3]，混合并用β-环糊精包合成包合物[4]，将藁本、白芷两味药材按照已优化的工艺乙醇回流提取、将赤芍君药用醇单独提取[5]、红花、水蛭、白附子三味药材以水提工艺提取，将提取得到的浸膏混合干燥成浸膏粉末，加入混合挥发油的β-环糊精包合物，干燥后制成脑宁胶囊半成品。

2.2　堆积密度的检查

取半成品粉末约15g，填充于20mL的量筒中，将装有药粉的量筒放于平整的桌面上轻轻振动，读取药粉的体积，准确称取药粉的质量，药粉的质量和体积的比值即为该半成品的堆积密度，结果见表1。

表1　半成品粉堆积密度的测定结果

2.3　填充物流动性的测定

在胶囊的灌装过程中，为了满足胶囊分装剂量的准确均一，所填充物料必须具有良好的流动性。本研究按照药典的规定中通过测定粉末的休止角的方法来考察所填充物料的流动性。本试验采用三联漏斗法测定药粉流动性[6]，取3只漏斗串联固定，使得漏斗距水平放置的坐标纸1.5cm，将待测定的半成品药物粉末沿顶端的漏斗内壁慢慢倒入，坐标纸上半成品药物粉末圆锥体尖端接触到漏斗的下口即停止倒入，借助坐标纸测定圆锥底部的直径，计算出休止角的值(tgA=2H/R)，平行测定三次，结果见表2。

表2　 脑宁胶囊填充物料休止角a(n=3)

测定结果表明：脑宁胶囊半成品的粉末的休止角均小于40°，流动性较为良好，能够满足胶囊剂的生产要求。

2.4　临界相对湿度测定

药物生产封装过程中环境因素会直接影响药品的质量，在生产过程中相对湿度是主要的影响因素，本研究采对药物粉末通过平衡吸湿性试验，绘制吸湿平衡曲线，得到药物粉末的临界相对湿度，具体操作步骤如下：(1)取脑宁胶囊的填充物料粉末六份，每份约2g，分别置于已干燥恒重的称量瓶中，精密称定；(2)将称量瓶在开盖状态下，分别置于底部盛有六种饱和溶液的玻璃干燥器，于不同湿度的干燥器中在25℃的恒温培养箱内放置24h；(3)取出称量瓶加盖精密称定，计算药物吸湿百分率；(4)吸湿百分率则为纵坐标，相对湿度作为横坐标，绘制曲线，分析得到药物的临界湿度值，进而确定分装条件。试验结果见表3，图1。

表3　脑宁胶囊填充物的吸湿百分率

实验结果表明脑宁胶囊的药物粉末的临界相对湿度是62.0%，脑宁胶囊填充药物粉末在不同的相对湿度条件下，其湿度量变化明显，故脑宁胶囊在制备过程时环境的相对湿度均应控制在62.0%以下，脑宁胶囊的贮藏要密闭和防潮。

图1　平衡吸湿曲线图

2.5　最佳制备工艺

按处方量取八味中药，称取适量细辛和川芎饮片,釆用优化得到的挥发油最佳提取工艺条件,即加6.5倍量水浸泡75min,蒸馏提取5.5h,连接挥发油测定装置,采用水蒸气蒸馏法依法提取[1]。混合挥发油在β-环糊精和挥发油用量比值为5∶1，包合温度为45℃，超声时间54min的条件下制成包合物后，在冰箱中放置12h待冷却后，抽滤，加入少量乙醇后，在40℃的恒温干燥箱中放置干燥1h[4]。处方中的赤芍采用醇提工艺提取[5]，加入其重量8倍量的乙醇，用90%的乙醇提取2次，每次提取90min，醇提液为记为醇提液a和药渣a。 将藁本和白芷两种药材用8倍量的80%的乙醇浸泡1h后，回流提取3次，每次提取90min[3]，得到醇提取液b和药渣b。红花、水蛭和白附子三味药材加入药渣a和药渣b，加其重量10倍的水浸泡1.5h后，回流提取3次，每次提取90min，得水提液。将水提液浓缩为在60℃下相对密度为1.15的浸膏，醇提液回收乙醇后，浓缩为相对密度为在60℃相对密度为1.08 的浸膏，将水提浸膏和醇提浸膏合并，加入10%的糊精搅拌均匀后，在75℃下干燥72h，并粉碎后过60目筛，加入混合挥发油的包合物混合均匀后，装入胶囊。

2.6　日服剂量的确定及囊壳的选择[7]

本方每粒相当于原生药材2.875g，按照最佳提取工艺制得浸膏粉末及混合挥发油的包合物药粉为0.485g，每次服用4粒相当于原生药材11.5g,如果每天服用三次，相当于服用34.5g的原生药材，已知该粉末的堆积密度为0.65g/mL，0号胶囊的容积可达到约0.89 g/mL，可装的容量为0.75×0.65=0.4875>0.485g,经过验证可以选用0号胶囊，每粒装入内容物0.49g。

2.7　放大试验及一般杂质检查

按照研究优选的工艺条件在学校药物制剂实训车间连续生产数批药品，对实验优选的制备工艺进行放大试验考察，随机抽取其中三批进行质量检测并对实验数据进行了分析结果见表4和表5。

表4　三批放大试验数据

由放大试验的结果分析可知，本品的拟定的制备工艺路线基本稳定，具有可行性，具备了生产的基本条件。

表5　样品的一般质量检查结果

通过放大实验及随机抽取的三批产品的质量检测数据可知，本试验优选的脑宁胶囊的制备工艺合理、可行。所生产的药品质量均符合胶囊剂的制剂通则各项指标要求。

3　结论

3.1　制备工艺研究

在制备工艺的研究中依据药物的特性及有效成分的溶解性能，对组方中的八味药材的提取分为挥发油提取、醇提、水提三个步骤，相比较汤剂做到了去粗存精，减少了中药资源的浪费。将水提液浓缩为在60℃下相对密度为1.15的浸膏，醇提液回收乙醇后，浓缩为相对密度为在60℃相对密度为1.08的浸膏，将水提浸膏和醇提浸膏合并，加入10%的糊精搅拌均匀后，在75℃下干燥72h，并粉碎后过60目筛，加入混合挥发油的包合物。在该工艺下，川芎和细辛挥发油采用包合技术加入，浸膏粉加入糊精直接填充胶囊减少了制粒过程中原料的损耗，该工艺操作简单、保证了药物的稳定性，可用于该制剂的实际生产。

3.2　中试试验

为了给中试实验提供理论依据，在此基础上确定了脑宁胶囊半成品的制备工艺，并对脑宁胶囊的半成品的成型工艺进行了初步的研究，测定了该半成品的堆积密度、物料的流动性以及物料的吸湿性，为最佳制备工艺的确立及日服剂量的选择提供了理论依据，结果均符合制剂上产的要求。

3.3　放大实验

通过放大实验的验证，检查了该制剂的水分、质量差异、崩解时限、微生物限度检查和指标性成分芍药苷的含量测定对该工艺的可行性和合理性进一步的验证。