直混工艺在口服制剂中的应用及影响因素分析

梁凤林　曹　琛

（华北制药股份有限公司新制剂分厂，河北石家庄052165）

0　引言

目前，口服给药仍占据人体给药途径的80%左右。其中，片剂主要采用口服给药的方式，现在国内的片剂生产大多采用湿法制粒工艺，存在一定的局限性：（1）对于遇湿、遇热易发生性质改变的药物，湿法制粒可能会影响药物质量；（2）制湿颗粒及干燥过程对工艺参数的要求严格，工艺参数稍有变化就会影响产品的最终质量，给患者用药带来安全隐患。

直混工艺来源于粉末直接压片法，而粉末直接压片法与湿法制粒压片法相比，最显著的优势还在于其经济性，大大降低了生产及检测成本。直混工艺减少了制湿颗粒及干燥工序，提高了工艺适应性，在降低产品质量风险的同时，缩短了生产周期。直混工艺可节约生产时间和能源，且工艺适应性强，批间差异小，操作性强，可有效保证产品的连续生产。

1　混合

1.1　混合机理

颗粒混合时有三种基本的混合机理：对流、扩散和剪切。这三种基本混合机理在颗粒混合过程中是同时起作用的，但总是以某一种或几种混合机理为主，或在不同的混合阶段和条件下不同的机理起主导作用。

颗粒混合大致经历三个阶段：

（1）对流混合阶段，快速实现宏观混合状态；

（2）对流与剪切共同作用阶段，混合速度减慢；

（3）扩散混合阶段，颗粒的混合与分离相平衡，混合均匀度上下波动，颗粒处于微观混合状态。颗粒混合的均匀度取决于最终的扩散运动。

粉体混合是减少组分非均匀性的过程。混合有多种运动形式，在固体制剂中以对流混合为主，其粒子由一个空间位置向另一个空间位置运动，或两种以上组分在相互占有的空间内发生运动，以期实现各组分的均匀分布。

1.2　混合设备

混合设备种类繁多，按对颗粒作用力的方式不同，可分为容器回转型、容器固定型和复合型；按运动部件回转速度不同，可分为高速型和低速型；按操作方式不同，可分为间歇式和连续式。事实上，没有任何一种通用的混合设备能用于混合各种颗粒。因此，需根据混合物性质和混合要求，选取合适的混合设备和相应的工艺参数。

在固体制剂的粉体、颗粒（干）混合中应用最多的是容器回转型混合设备，实际工作中常用的是料斗混合机，其最大的结构特点是回转体（料斗）与回转轴线成30°夹角，物料随料斗回转上下翻动外，也同时沿斗壁方向做切向运动，这两种运动的叠加，使每个质点的运动轨迹复杂而各异，随时改变所处的位置，使得混合均匀度最高可达到99%以上。

1.3　混合效果评价

均匀度或混合度是评价混合效果的重要指标。某一混合物中任意样本间的理化性质完全相同，则称该混合物处于完全均匀混合状态，但该状态仅在理论上能够实现。实际的混合是一个随机过程，最佳混合状态为随机完全混合状态。因此，一般使用通过统计方法得到的量化指标来反映目标混合物的均匀度。理想的均匀度指标应具有以下几个特点：能明确表征颗粒体系的混合程度、与混合过程无关、容易计算。

随着试验、取样和分析技术的发展，描述颗粒体系实际混合程度的统计指标——“标准偏差”或“变异系数”在大多数行业中得到广泛使用。标准偏差是利用混合物组分质量分数的统计分布来反映混合的均匀度，用标准偏差表示混合均匀度时没有考虑试样含量的影响，在表示组分含量相差悬殊的混合物时存在一定误差。因此，变异系数（也称相对标准偏差）更能较确切地反映组分在混合物中的混合程度。

1.4　影响混合效果的因素

1.4.1影响混合效果的主要因素

影响混合效果的主要因素有工艺条件、颗粒物性质和混合器结构。有实验结果表明：硅胶颗粒在圆筒型混合器中的混合效果受填充率和转速的影响，填充率不变时，混合效果随混合器转速的增大而提高；转速不变时，混合效果随填充率的增大（不超过70%）而提高。颗粒运动的流线不断被拉伸和弯曲是形成颗粒扩散运动的重要机制，其频率主要取决于混合器的转速和填充率。对于连续式混合器来说，来料组成的稳定性也是影响混合效果的一个重要因素。理论研究证明：工业生产中的物料混合越早、越均匀，后续越容易实现混合均匀。

1.4.2影响混合效果测定的因素

在均匀度测定过程中，影响测定结果准确度的主要因素是取样量和取样次数。以对产品混合均匀度要求极高的制药行业为例，取样量过大会掩盖混合物在较小尺度上分布不均的情况，因此，规定制药行业用于组分均匀度检测的取样量最多不得超过单位产品剂量的3倍。

取样次数由试验所能允许的误差决定，取样次数越多，结果越能代表总体。但由于受到多种限制因素的影响，其取值不可能很大，而且缺乏有统计理论依据的估算方式。研究表明：与取样量相比，取样次数是更为重要的测定因素。

2　直混工艺

2.1　直混工艺概述

2.1.1直混工艺流程

直混工艺是指将药物的粉末与适宜的辅料分别预处理后再混合的工艺，只需将原辅料处理后再混合好即可，其具有工艺简单、节能省时、生产成本低、产品质量稳定等明显的优势。直混工艺流程如图1所示。

2.1.2直混工艺对原料的要求

直混工艺的关键在于混合后物料是否具有压片所要求的流动性和可压性，目前采取的措施主要是改善药物粉末的形态、添加优良的辅料以及改善混合物料的流动性和可压性、改进压片设备等。

用于直混的药物应满足一定的粗细度，药物粉末应具有良好的流动性、可压性和润滑性。但多数药物不具备这些特点，当药物的粗细度不适用于直接压片时，可通过改变其粒子大小、分布和形态等手段来加以改善，即原料经过粉碎或过筛处理，并与辅料相适应。

图1　直混工艺流程

2.1.3直混工艺对辅料的要求

20世纪60年代初，辅料喷雾干燥乳糖和微晶纤维素开辟了直混工艺的新途径。而近年来对可以用于直接压片的辅料，如微晶纤维素、乳糖、淀粉等，通过新方法处理、加入新物质或者调整配方中各个组分的比例，甚至改变加入组分的方法和次数，可以改善待压粉末的可压性、流动性和润滑性。

通过对辅料性质的充分了解，并进一步控制压出的制剂的脆碎度、硬度以及崩解时限等参数，可以使最终制得的成品符合要求。以上研究成果，同样可以用于产品处方已经确定的实际生产中。

2.1.4原辅料混合方法的改良

对于低剂量药物（如原料比例较小），处方中含有较多的辅料，流动性、可压性、润滑性主要取决于辅料的性能。不论药物本身的流动性和可压性好坏，只要原料与流动性、可压性好的辅料混合均匀后即可直接压片。

为了改善高含药量粉末的流动性，有实验将助流剂的混合分解为两个相互独立的步骤：主药和辅料分别和助流剂混合，再进行总混。以含药量30%为例，比较了两步混合法和一步混合法的粉末流动性和压缩性，结果表明，两步混合法提高了粉末的流动性和可压性。

2.2　直混工艺的应用与发展

直混工艺在口服制剂中的应用十分广泛。一方面，精细化管理的要求促使制药行业不断提高过程控制能力，提升产品质量；另一方面，直混工艺的广泛应用也需要对配后粉混合均匀度是否满足产品质量稳定性的要求进行深入研究。

随着新型辅料的开发，具有各种特殊功能的辅料越来越多，用以解决物料流动性和可压性等方面的问题。相信解决了这一关键技术问题，将有助于口服制剂生产过程中的原辅料达到更好的混合效果与更高的混合效率。

随着固体制剂粉体产品品种的不断丰富，作为其主要生产设备之一的混合机类型也是越来越多样化，不同的设备可以满足不同的生产需求，甚至有些新的混合设备和机构能够解决许多原来常用设备难以解决的问题。通过借鉴和参考其他行业先进的研究方法和思路，将其应用于口服制剂物料混合过程的研究，直混工艺在口服制剂生产中的应用将会越来越广泛。

3　直混工艺在实际应用中的影响因素

采用直混工艺制备口服制剂时，最主要的考察指标是总混物料的流动性、可压性是否符合压片或填充要求，压片后片子的脆碎度、溶出度以及填充后胶囊的崩解时限等是否符合标准要求。口服制剂的质量控制指标有很多，如平均装量、重量差异、脆碎度、崩解时限、溶出度等，影响口服制剂质量的因素主要包括人员、设备、原辅料、工艺方法、环境五个方面。

3.1　人员

一般认为压片的质量好坏与操作人员有关，但实际不但与操作人员的经验、操作技能有关系，而且与制药企业的技术人员、检验人员等也有较大的关系。经验丰富的合格操作人员能够判断压片中出现问题的原因，有经验的操作人员会和技术人员一起，在药品的生产工艺中采取必要的控制措施。因此，制药企业应确保具备经验丰富的操作人员及相关人员。

3.2　仪器和设备

目前，用于直混工艺的压片机主要是高速压片机，压片机自身有较大的刚性，可以承受比较大的压力，同时带有主压和预压装置。机器容易受磨损的部件是模具，包括上下冲和中模。因此，制药企业通常使用刚性强且耐磨损的模具。

另外，如果物料含有细粉，容易出现吊冲现象，直接影响药片质量，或造成机器受损。因此，在生产过程中需要控制好细粉和颗粒在适当的比例范围内。

3.3　物料

物料包括原料、辅料和包装材料。物料自身的特性会使压片过程变得复杂而难以控制。例如，黏性成分较多的物料多少会影响到颗粒的黏性，进而影响到片剂的成型性。含黏性成分少时，片子容易松散；而黏性成分较多时，物料易吸潮，出现粘冲现象。

3.4　工艺方法

不同的制粒工艺，将使压片条件发生较大的改变，直混工艺主要考察配后粉的含量均匀度、流动性和可压性等。

因此，只有确定可靠的总混工艺条件，并加强对总混混合均匀度的控制检查，才能保证后续工艺过程的顺利进行。

3.5　环境

操作环境对工艺过程也有较大的影响。主要操作室的温度应控制在18～26℃，湿度应该控制在30%～65%。由于不同品种的临界相对湿度不同，故即使满足温湿度要求，仍会造成配后粉的吸潮，使压片的片子容易粘冲。因此，需要在生产过程中根据品种的不同，确定产品存放的适宜温湿度，采取适当的方法避免产品吸潮。

4　提高直混效果的方法

4.1　原辅料处理

组织制剂生产时，一方面要求原辅料工艺相对稳定，另一方面希望通过工艺试验，不断优化原辅料性状，以期获得更为适用于制剂生产的原辅料。原辅料性状对溶出度影响是非常大的，制剂生产前的原辅料预处理，即原辅料的粉碎过筛工序显得尤为重要，其是保证混合均匀的重要措施。

有实验采用5种不同平均粒径的粉末进行压片，并比较片子性质，结果发现粒径约为300μm的粉末流动性好，压出的片子硬度高，药物均一度和溶解性都比较好，与采用湿法制粒制出的片子在脆碎度、溶出度和硬度方面都比较相似。

4.2　工艺过程改进

总混的参考指标一个是混合时间，另一个是混合转速。有研究指出，某些品种加入辅料后，混合时间呈抛物线趋势，选择合理的混合时间和混合转速依赖于严格的工艺验证。

4.3　其他方法

有很多因素会导致混合均匀度的相对标准偏差RSD增大，包括混合器选择不当，微观混合不够，混合器装量过大或设备不合适，取样或者处方存在问题。当配后粉批与批之间最终的RSD过大，采用同点多次取样法增加整个混合过程的取样次数，有利于判断出现问题的原因，从而有针对性地改进直混效果。

5　结语

（1）直混工艺与湿法制粒等工艺相比，具有较明显的优势，如工艺简单、节能省时、生产成本低、产品质量稳定等。直混工艺的顺利进行依赖于选择合适的原辅料和确定适宜的混合方法。

（2）采用直混工艺，在口服制剂生产过程中同样受到人员、设备、原辅料、工艺方法、环境五个方面因素的影响。为保证直混工艺的顺利进行，应确保操作人员及相关人员经验丰富，原辅料及处理后的物料性状满足要求，同时，确保总混工艺条件可靠，操作环境适宜也很重要。

（3）不断优化原辅料性状，会在一定程度上保证混合的均匀性，针对不同的混合效果，还需要从混合器选择、设备选型、取样过程或者产品处方等方面进行判断，确保混合效果符合相关要求。