益生菌联合铋剂四联疗法治疗幽门螺杆菌的疗效分析

唐 源 朱丽娜 黄初军

（云南省曲靖市第一人民医院消化科，云南 曲靖 655000）

幽门螺杆菌（helicobacter pylori，H.pylori）感染参与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤的发生、发展。全世界约50%的人存在Hp感染，我国成人感染率为40%～60%[1]。据统计结果显示，2015年我国新增胃癌患者67.91万，死亡49.8万，发病率和病死率在所有恶性肿瘤中均位居第2位[2]，尽管全球许多地方的H.pylori感染率在逐渐下降，但H.pylori感染管理已变得具有挑战性[3]。在积极探索根除幽门螺杆菌过程中，细菌耐药、不良反应、患者依从性等问题成为困惑临床医师的主要问题。预期能从根除Hp治疗中明显获益的患者，应争取首次治疗的高根除率＞90%。据研究[4-5]发现，益生菌能调节人体肠道菌群的平衡状态，减少抗生素所致菌群失衡导致的不良反应，同时对Hp还有抑制作用、减少HP耐药发生。本研究旨在评估益生菌联合四联疗法治疗幽门螺杆菌的根除效果及不良反应，为临床有效治疗幽门螺杆菌提供方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象：以2013年12月至2017年12月在我院门诊或住院部诊断Hp感染的260例患者为研究对象。入选标准：①既往未行HP根除治疗；②14C-尿素呼气试验（14C-UBT）或内镜黏膜活检标本快速尿素酶试验（RUT）为阳性；③经内镜和临床诊断为非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎或消化性溃疡伴有有腹痛、恶心、反酸、胃灼热、腹胀、纳差等症状；④近4周内未使用过抗菌药物、H2受体拮抗剂（H2RA）、质子泵抑制剂（PPI）、铋剂、胃黏膜保护剂、益生菌；⑤排除消化道出血、穿孔、幽门梗阻等；⑥排外严重心、肺、肝、肾功能不全；⑦排消化道恶性肿瘤；⑧排除妊娠和哺乳期女性。⑨排除本本研究中药物过敏史。研究方案经医院伦理委员会审核批准，入组患者接受治疗者均签署知情同意书。符合上述条件入选患者260例，男性135例，女性125例，年龄18～70岁，其中非萎缩性胃炎102例、萎缩性胃炎26例、胃溃疡58例，十二指肠球部溃疡74例。

1.2 研究药物：泮托拉唑肠溶胶囊（20毫克/粒，中美华东），阿莫西林胶囊（0.25克/粒，香港奥美），呋喃唑酮片（0.1克/片，山西云鹏），双歧杆菌三联活菌片（商品名：金双歧，0.5/粒，含长型双歧杆菌、保加利亚杆菌、嗜热链球菌，内蒙古双歧），复合乳酸菌（0.33/粒，含乳酸杆菌、嗜乳酸杆菌、乳酸链球菌，江苏美通），胶体果胶铋（100毫克/粒，湖南华纳大制药厂）。

1.3 分组和治疗方案

1.3.1 分组：将符合入组标准的患者随机分为A、B、C两组，并向患者说明研究方案和服药方法，同意者正式入组。

1.3.2 治疗方案：A 组四联疗法组：泮托拉唑20 mg bid×14 d，阿莫西林1.0 g bid×14 d，呋喃唑酮100 mg bid ×14 d，胶体果胶铋200 mg bid×14 d；B、C组益生菌组：分别在A组基础上加用双歧杆菌三联活菌2.0 bid×14 d为B组、加用复合乳酸菌0.99 bid×14 d为C组；泮托拉唑、阿莫西林餐前服用；呋喃唑酮及果胶铋餐后服用；早晚餐后以低于37 ℃温水送服双歧杆菌三联活菌、复合乳酸菌，需与抗菌药物间隔3 h以上。治疗期间禁止服用任何其他药物。

1.4 结果评估

1.4.1 Hp根除的评估：14C-UBT，阴性者为Hp根除成功，阳性者为Hp根除失败。

1.4.2 溃疡愈合的评估：按方案治疗结束的消化性溃疡患者，4周后均复查胃镜。内镜下分期：活动期（active stage，A）：溃疡基底部覆有厚苔，黏膜充血、水肿（A1），充血、水肿开始消退，出现再生上皮（A2）。愈合期（healing stage，H）：溃疡缩小变浅，苔变薄。再生上皮向溃疡围拢，黏膜皱襞向溃疡集中（H1），溃疡面几乎为再生上皮所覆盖（H2）。瘢痕期（scar stage，S）：溃疡基底部的白苔消失，呈现红色瘢痕（S1），白色瘢痕（S2）。痊愈：溃疡病灶由活动期变为瘢痕期；好转：活动期变为愈合期；无效：仍为活动期。

1.4.3 症状改善情况：评估患者治疗前后的消化不良症状，症状程度分为4级。0级，无症状；1级轻度，需提醒方能忆起症状；2级中度，有症状主诉但不影响日常生活；3级重度，有症状主诉且影响日常生活。疗程结束后症状分级降低1级或以上为症状缓解，无降低或升高为症状无改善。

1.4.4 安全性：观察患者服药期间腹泻、腹胀、恶心、口干、口苦、食欲减退、皮疹、头昏、乏力等不良反应发生情况。

1.5 统计学分析：应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况：A、B、C组患者的性别、年龄及疾病构成的差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。2.2 Hp根除情况：233例患者复查14C-UBT结果阴性。按意图治疗（ITT）分析，A、B、C组根除率分别为83.3%、93.1%、92.7%；按试验方案（PP）分析，A、B、C组根除率分别为86.2%、94.2%、93.9%。B、C两组ITT和PP分析根除率均明显高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 一般情况比较

表2 三种治疗方案Hp根除率比较

2.3 症状改善和溃疡愈合情况：按ITT分析，A、B、C组症状缓解率分别为78.8%（71/90）、89.7%（78/87）和88.0%（73/83），B、C两组明显高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。按PP分析，慢性胃炎患者A、B、C组症状缓解率分别为82.2%、82.7%和92.3%，胃溃疡患者A、B、C组症状缓解率分别为77.8%、85.7%和83.3%，十二指肠溃疡患者A、B、C组症状缓解率分别为83.3%、91.7%和92%，B、C两组显著高于A组，B、C组间差异无统计学意义。见表3。胃溃疡痊愈率分别为77.8%、85.7%和83.3%，十二指肠溃疡痊愈率分别为83.3%、87.5%和88%，三组间差异均无统计学意义，见表4。

表4 胃、十二指肠溃疡患者三种治疗方案溃疡愈合情况比较（PP分析）

2.4 安全性：方案中患者无严重不良反应，均为为轻至中度不良反应，未影响患者用药，治疗结束后停药症状即消失。按ITT分析，A、B、C组不良反应发生率分别为19%、4.5%、4.8%，B、C组明显低于A两组，差异有统计学意义，见表5。

表5 三种治疗方案不良反应发生情况比较

3 讨 论

由于幽门螺杆菌和胃癌的相关性，1994年国际癌症研究IARC所将Hp列为1类致癌因子，2014年IARC发布了《胃癌预防的策略之一：根除幽门螺杆菌》，近年来国际上先后多次发布了Hp感染诊治共识，其中幽门螺杆菌的高感染率和耐药的逐年增加成为关注的重点，目前含铋剂的四联方案（铋剂和质子泵抑制剂联合两种抗生素）是经验性治疗幽门螺杆菌感染或在克拉霉素高耐药地区（＞15%～20%）的一线治疗方案[6-7]。含铋剂的四联疗法虽然在一定程度上提高了Hp的根除率，但是仍然避免不了因为抗生素的使用导致的胃肠道微生态失衡，而导致腹泻、腹痛、恶心、便秘、腹胀等一系列不良反应，加之使用药物数量增加等因素致使患者的依从性下降，进而影响HP治疗效果。H.pylori感染防治中宿主方面的整体效应，尤其是消化道的微生态平衡，是Hp感染防治中越来越受到重视的环节。双歧杆菌能分泌热稳定活性蛋白，能对抗菌药敏感和不敏感的Hp有抑制作用，乳酸菌是人体胃肠道内的原籍菌，具有较强的耐酸性，对自然环境抵抗力强，繁殖快，在胃内能通过其代谢产物（乳酸、过氧化氢、细菌素等）来抑制H.pylori的生长，另外乳酸菌还能刺激机体产生免疫球蛋白A，对H.pylori具有免疫清除作用[8]。本研究中在Hp根除率和不良反应比较中，两组益生菌组根除率明显高出铋剂四联组，且不良反应明显低于铋剂四联组，而两组益生菌的根除率和不良反应均无明显差异。同时发现两组益生菌组患者的依从性明显好于铋剂四联组，考虑与患者使用益生菌改善了抗生素导致的肠道微生态失衡、不良反应明显减少等因素有关。综上所述，在铋剂四联疗法基础上加用益生菌能够显著降低药物所致的腹泻腹胀等胃肠道不良反应，改善患者的依从性，降低Hp耐药风险，从而提高Hp根除率，缓解患者消化性溃疡和慢性胃炎的症状。本研究中还对两组不同种类的益生菌组进行比较，其根除率和不良反应无明显差异，不同种类的益生菌的作用机制及根除疗效不尽相同，要合理地将益生菌应用于Hp的根除治疗中，如何个体化的选择最佳的益生菌种类、剂量及疗程、应用的最佳时机、安全性等问题有待于进一步多中心联合的基础研究和临床试验。

表3 不同疾病患者三种治疗方案症状改善情况比较（PP分析）