柴胡疏肝散联合艾塞那肽对非酒精性脂肪肝患者磁共振全肝脂肪定量指标的影响

谭　锐，邓子如，丁小花，张国旗

(湖北省云梦县中医院　432500)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)指除外酒精和其他明确肝脏损害因素导致的以肝脏脂肪过度沉积为特征的临床病理综合征，与高胰岛素血症、2型糖尿病、肥胖等密切相关，临床多认为NAFLD是代谢综合征在肝脏的表现[1]。流行病学调查显示，我国普通体检人群的NAFLD发病率约为20%～33%，2型糖尿病患者NAFLD的发病率达70%，NAFLD已成为重要的公共健康问题[2-3]。胰岛素抵抗是NAFLD和2型糖尿病发病的共同病理生理基础，也是导致NAFLD和2型糖尿病代谢紊乱的主要因素，改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性、控制代谢紊乱是治疗2型糖尿病合并NAFLD的重要治疗方式[4]。艾塞那肽为人工合成的胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物，可改善胰岛素分泌功能和胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，同时可抑制胃排空，降低饥饿感，控制食欲，减轻体质量，是治疗糖尿病合并NAFLD的常用药物，效果优于常规降糖药物[5]。中医理论认为NAFLD多遵循肝郁为始、痰湿致病的病理变化过程，从肝主疏泄论治联合常规降糖药治疗NAFLD具有显著增效作用[6]。但目前尚未见从肝主疏泄论治联合艾塞那肽治疗NAFLD的报道。本研究通过基于相位的水脂分离分析(Dixon)操作进行全肝脂肪定量，观察了柴胡疏肝散联合艾塞那肽治疗2型糖尿病合并NAFLD的临床效果，旨在为2型糖尿病合并NAFLD的中西医结合治疗提供参考，现将结果报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2015年1月至2016年12月在本院就诊的2型糖尿病合并NAFLD患者133例，其中男71例，女62例；年龄31～67岁，平均(47.32±11.47)岁。采用简单随机化法分为艾塞那肽治疗组(对照组，67例)和艾塞那肽联合柴胡疏肝散治疗组(研究组，66例)。患者和家属治疗前均签署知情同意书。两组患者的性别、年龄、糖尿病病程、伴随疾病、病情分度等一般资料相比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1　　两组患者一般资料比较

纳入标准：(1)符合《中国糖尿病防治指南》中2型糖尿病诊断标准[7]；(2)符合2010年中华医学会肝脏病学分会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中NAFLD的标准[8]；(3)符合《中医消化病诊疗指南》中肝郁气滞的辨证分型标准[9];(4)年龄>18岁，性别不限；(5)经常规口服2种或2种以上降糖药物(不包括DPP-4)>3个月血糖控制不佳，糖化血红蛋白(HbA1c)>7.5%；(6)对研究知情，依从性良好，可规律接受治疗。

排除标准：(1)1型糖尿病、妊娠糖尿病或其他类型糖尿病；(2)慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等所致脂肪性肝病者；(3)3个月内应用糖皮质激素者；(4)男性酒精摄入量≥140克/周，女性≥70克/周；(5)对本研究使用的药物过敏者；(6)拟纳入其他临床研究者。

1.2方法

1.2.1治疗方法2组患者入组后均制订饮食体质量控制计划，控制总热能摄入，摄入热量仅需维持理想体质量，增加膳食纤维，专人负责运动指导，选择合适的有氧运动方式。在此基础上，对照组给予艾塞那肽皮下注射，起始剂量为每次5 μg，每天2次，4周后10 μg，每天2次。研究组在对照组的基础上给予柴胡疏肝散治疗，方剂组成：柴胡9 g，枳壳9 g，芍药10 g，甘草6 g，川芎6 g，香附9 g，陈皮10 g，水煎至200 mL，早晚分服。2组疗程均为12周。

1.2.2观察指标观察2组治疗前后HbA1c、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和血脂。

治疗前后采用磁共振检测患者全肝脂肪水平[10]：应用PHILIPS Intera Achieva 1.5磁共振仪，全肝3D_DIXON_IDEAL序列采集图像数据，利用 插入MATLAB软件(版本号r2011b，Math Works,America)的脂肪定量后处理算法分析。选取横轴位全肝脂肪分布同图上肝门层面为中心层面，沿肝脏边缘勾画出全肝轮廓为感兴趣区，并在中心层面上下各取3个层面(层厚7 mm，层距0 mm)进行测量，取得7个测得值的中位数作为最终结果。图像生成公式：脂肪体积分数(FF)=脂肪含量(F)×[水含量(W)+脂肪含量(F)]-1×100%。

2　结　　果

2.1两组治疗前后糖代谢指标相比较两组治疗前FPG、2 hPG、HbA1C、HOMA-IR水平相比较差异均无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后FPG、2 hPG、HbA1C、HOMA-IR水平与治疗前相比较均明显降低(P<0.05)，且研究组治疗后与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2两组治疗前后脂代谢指标相比较两组治疗前TC、TG、LDL-C、HDL-C水平相比较差异均无统计学差异(P>0.05)；两组治疗后TC、TG、LDL-C水平均明显降低(P<0.05)，且研究组治疗后与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后HDL-C水平与治疗前相比较均明显升高(P<0.50)，且研究组治疗后与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3两组治疗前后肝功能相比较 两组治疗前AST和ALT水平相比差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后ALT和AST水平与治疗前相比均明显降低(P<0.05)，且研究组治疗后与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表2　　两组治疗前后糖代谢指标比较

注：与组内治疗前相比较，#P<0.05

表3　　两组治疗前后脂代谢指标比较

注：与同期对照组相比较，#P<0.05

表4　　两组治疗前后肝功能比较

注：与组内治疗前相比较，#P<0.05

2.4两组治疗前后FF相比较两组治疗前FF相比差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后FF与治疗前相比均明显降低(P<0.05)，且研究组治疗后与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5　　两组治疗前后FF比较

3　讨　　论

2型糖尿病和NAFLD具有相互影响的关系，2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗导致血清胰岛素水平增高脂肪过度分解，游离脂肪酸分泌增加并在肝细胞沉积，肝脏清除胰岛素能力下降，加重胰岛素抵抗，肝脏沉积的脂肪发生脂质过氧化和氧化应激形成二次打击导致肝细胞损伤和NAFLD发生，肝脏脂肪蓄积则又可影响糖脂代谢加重糖代谢紊乱，形成恶性循环[11]。因此胰岛素抵抗是导致2型糖尿病和NAFLD的共同病因，对2型糖尿病合并NAFLD患者的治疗除运动、节食减重等生活方式干预外，提高胰岛素敏感性和改善胰岛素抵抗是重要的治疗方式[12]。

GLP-1是肠促胰素，可改善胰岛素第一相分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛β细胞新生和抑制β细胞凋亡，同时可通过抑制胃排空和增加饱感减少进食量，具有良好的控制血糖、改善血脂和降低体质量指数等效果。天然GLP-1易被DPP-4降解，半衰期不足2 min，艾塞那肽为人工合成的GLP-1类似物，与天然GLP-1具有53%的同源性，在人体内的终末半衰期为2.4 h，可每天2次固定剂量应用，临床应用便利。基础研究显示，艾塞那肽可增强胰岛素受体底物2的酪氨酸磷酸化，促进肝脏胰岛素信号传递，改善肝细胞内质网抗氧化应激的能力，抑制2型糖尿病病理性增强的糖异生，缓解肝胰岛素抵抗。临床研究显示，艾塞那肽治疗2型糖尿病合并NAFLD对患者糖代谢、脂代谢、肝功能、氧化应激的改善效果均优于二甲双胍，治疗后肝脏CT改善优于二甲双胍。

中医无NAFLD之病名，多根据症状和体征将其归于“肥气”“胁痛”“胀满”“积证”等范畴，中医认为肝属木，将军之官，主疏泄，喜调达而恶抑郁，以疏泄调畅气机调节津液输布代谢，情志失调、食积气滞、久坐少动等均可导致肝失疏泄，肝气郁结，气晕日久，升降出入运动失调，可致水谷精微代谢障碍，堆积于肝脏成为脂浊，最终导致NAFLD发病。研究显示，肝气郁结为主的NAFLD症见胸胁胀痛，痛无定处，每因烦恼郁怒诱发，心烦易怒，嗳气腹胀，恶心纳呆，倦怠乏力，时欲太息，舌淡红苔薄白，脉弦，临床治宜疏肝理气。柴胡疏肝散源自《景岳全书》，方中柴胡疏肝解郁，香附疏肝理气，川芎行气活血，可增益柴胡行气之痛之力，陈皮、枳壳理气行滞，芍药、甘草养血柔肝，甘草兼调和诸药，全方共奏疏肝理气、活血止痛之功效，为疏肝解郁的经典方剂。

肝穿刺是诊断NAFLD的金标准，但肝穿刺为有创操作、取样少、取样后有出血感染等并发症发生的危险，无创性诊断的方法中，和B超、CT等方式相比，MRI可定量诊断，具有明显的优势。目前MRI诊断肝脂肪含量的序列主要有STIR、CHESS、SPECIAL、DUAL和IDEAL等5种序列，对于肝脂肪病变来说，5种序列均可进行诊断扫描，IDEAL序列为高图像质量的新序列，是目前最新的MRI技术。IDEAL序列是基于改良3点法Dixon技术的序列，通过一次扫描，采集3次，可得到水像、脂像、同相位、反相位4类图像，真正实现水和脂肪分离成像，是诊断腹部含脂病变的优秀序列。本研究采用基于改良3点法的Dixon技术，通过配合插入后处理算法的MATLAB软件，可进行全肝脂肪定量测量。

本研究结果显示，对照组治疗后FPG、2 hPG、HbA1C、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、ALT、AST、FF均明显低于治疗前，HDL-C均明显高于治疗前，结果提示，艾塞那肽治疗2型糖尿病可通过改善胰岛素抵抗、控制血糖、改善脂代谢等途径减少肝脏脂肪含量，改善肝功能，与有关研究一致。本研究结果同时显示，研究组治疗后FPG、2 hPG、HbA1C、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、ALT、AST、FF均低于对照组，HDL-C高于对照组，结果提示，柴胡疏肝散联合艾塞那肽治疗2型糖尿病合并NAFLD可改善糖脂代谢，减少肝脏脂肪含量，改善肝功能，效果优于单纯艾塞那肽治疗，值得临床推广应用。