400例哌拉西林钠他唑巴坦钠致药品不良反应

胡梅园

(浙江省缙云县中医医院西药房，浙江 缙云　321400)

哌拉西林钠他唑巴坦钠是主要由半合成的广谱青霉素哌拉西林钠和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠2种药品制成的复方制剂，主要用于治疗对哌拉西林耐药的产β-内酰胺酶细菌所致感染，具有杀菌能力强、抗菌能力广泛和对β-内酰胺酶强效抑制等特点[1-2]。随着哌拉西林钠他唑巴坦钠在临床上的广泛使用，其发生药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的报道越来越多，严重影响了患者的健康，增加了医疗费用。更好地了解ADR发生的特点和规律，对临床用药非常重要[3]。现回顾性分析浙江省缙云县中医医院(以下简称“我院”)哌拉西林钠他唑巴坦钠致ADR病例，报告如下。

1　资料与方法

调取2015年2月至2018年1月我院哌拉西林钠他唑巴坦钠(华北制药股份有限公司；批准文号：国药准字H20073378)的使用数据，共10 000例患者使用了该药，其中年龄>60岁者3 020例(占30.20%)，男性患者6 874例，女性患者3 126例；哌拉西林钠他唑巴坦钠引发ADR共400例(ADR发生率为4.00%)，对患者性别、年龄、原发疾病、过敏史、用药情况、ADR发生时间、ADR类型及临床表现、处理措施及转归等进行统计分析。

2　结果

2.1　发生ADR患者的性别与年龄分布

400例使用哌拉西林钠他唑巴坦钠发生ADR的患者中，男性216例(占54.00%)，女性184例(占46.00%)；<18岁者153例(占38.25%)；18～60岁者70例(占17.50%)；>60岁者177例(占44.25%)。

2.2　发生ADR患者的原发疾病分布

我院是一家县级惠民中医院，患者以中老年人居多。400例使用哌拉西林钠他唑巴坦钠发生ADR的患者中，原发病诊断为慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎急性发作等呼吸系统慢性病的患者共200例，占2.00%；腹腔感染患者126例，占31.50%；恶性肿瘤患者46例，占11.50%；脑膜炎患者15例，占3.75%；肾盂肾炎患者10例，占2.50%；尿路感染患者3例，占0.75%。

2.3　发生ADR患者的过敏史及皮肤过敏试验情况

400例使用哌拉西林钠他唑巴坦钠发生ADR的患者中，记载为过敏史不详的有305例(占76.25%)，记载为无药物过敏史的有95例(占23.75%)。

2.4　发生ADR患者使用哌拉西林钠他唑巴坦钠的情况

400例使用哌拉西林钠他唑巴坦钠发生ADR的患者均为正常给药剂量；均通过静脉滴注方式给药；均联合用药，其中，210例为在原有治疗药物(如抗精神药、抗癫痫药及循环系统用药)基础上加用哌拉西林钠他唑巴坦钠后出现ADR，190例为哌拉西林钠他唑巴坦钠与其他药物(如其他抗菌药物、调节神经功能药物等)同时使用后出现ADR；停用哌拉西林钠他唑巴坦钠后，ADR消失。

2.5　ADR发生时间分布

哌拉西林钠他唑巴坦钠致ADR主要发生于用药开始后10 min～72 h内，最快发生于用药开始后3 min，最慢为用药72 h后发生。其中，发生于用药后>72 h的ADR有160例(占40.00%)，0.5～72 h内200例(占50.00%)，<0.5 h 40例(占10.00%)；严重的过敏性休克均发生于用药后0.5 h内。

2.6　ADR类型分布及其临床表现

哌拉西林钠他唑巴坦钠导致的ADR主要为血液系统反应、全身性过敏反应和皮肤黏膜过敏等，见表1。

表1　哌拉西林钠他唑巴坦钠致ADR类型分布及其临床表现Tab 1　Distribution of types of ADR induced by piperacillin sodium and tazobactam sodium and clinical manifestations

2.7　ADR的处理措施及转归

所有患者在发生ADR后均立即停止用药，然后根据出现的症状进行对症治疗。其中，3例患者发生了严重的过敏反应(胸闷、气急及呼吸困难)，经过抢救后好转并痊愈；其他患者也在停药并对症处理后逐渐好转。

3　讨论

3.1　哌拉西林钠他唑巴坦钠致血液系统反应

本调查结果显示，使用哌拉西林钠他唑巴坦钠的大多为60岁以上的慢性病患者。文献报道，哌拉西林钠他唑巴坦钠导致的ADR中，最常见的是血液系统反应，40例患者在用药后6 h内发生ADR，160例在用药12 h后发生，200例在用药72 h后发生，大部分为迟发型不良反应[4]。哌拉西林钠他唑巴坦钠致血液系统反应主要表现为红细胞和血红蛋白压积降低、白细胞减少症、血小板减少症和粒细胞减少症等[5]。目前，哌拉西林钠他唑巴坦钠致血液系统损伤的机制尚不明确，部分学者经研究发现存在以下可能：(1)药物过敏，因为每例患者的身体情况均不一样，对某些药剂过敏的症状都不明确，对药物过敏者，即使常规用量也会导致中性粒细胞减少症[6]；(2)药物是一种半抗原，容易在过敏者体内和白细胞蛋白结合形成新的抗原，从而刺激机体产生白细胞抗体，使白细胞溶解或被破坏，导致白细胞计数降低[7]；(3)药物中毒，使用药物可以对正常的骨髓造血干细胞、骨髓造血微环境造成损坏，使白细胞计数降低，导致骨髓抑制，情况严重者会造成器官感染和出血等情况[8]。对于使用哌拉西林钠他唑巴坦钠的患者，必须进行定期的血常规监测，以发现存在的问题，及时解决。

3.2　哌拉西林钠他唑巴坦钠致过敏反应

本调查中，过敏史记载不明确的患者占大多数，说明很多医务人员对原有过敏史及其与ADR之间的关系均不够重视。12例发生严重过敏反应患者的青霉素皮肤敏感试验结果均为阴性，但仍发生了严重的过敏性反应。提示，即使皮肤试验结果为阴性，也仍有可能发生严重的ADR。因此，在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠前，一定要仔细询问患者的青霉素类、头孢菌素类抗菌药物及其他药物过敏史，在有抢救设备的情况下用药；用药期间，一定要加强用药监护，过敏性休克多发生于用药后20 min内，对患者家属应加强用药交代，在静脉滴注药物过程中应严密观察患者的基本情况(是否有胸闷、气急、呼吸困难及大汗淋漓等情况)；一旦患者出现过敏反应，必须立刻停止用药，过敏情况严重者，应使用肾上腺素等进行急救[9-10]。

3.3　哌拉西林钠他唑巴坦钠致ADR的高发人群

>60岁老年人使用哌拉西林钠他唑巴坦钠致ADR的发生率最高，这应该与老年人体质下降、合并其他疾病及联合用药有关，而且老年患者肾脏清除率也较低。本调查中，8例60岁以上患者发生了过敏性体克；4例64岁大叶性肺炎患者发生了剥脱性皮炎。剥脱性皮炎是一种重症皮肤疾病，表现为全身皮肤弥漫性红肿、鳞片状或叶片状脱皮，还伴有肝肾损伤和食管破裂等情况，严重者会因器官衰竭而死亡[9]。因此，老年患者特别是同时存在多种合并症的患者使用哌拉西林钠他唑巴坦钠时，一定要注意药物的剂量和联合用药情况[11]。药物剂量应根据患者的肌酐清除率来计算，老年人的肾功能呈不同程度减退，肌酐水平在正常范围内，不代表肌酐清除率也在正常范围内，故应根据肌酐水平、年龄及体质量，按照公式计算出肌酐清除率，再决定药物的剂量[12]。同时，注意联合用药情况，蛋白类药物也可引起过敏反应，如果联合用药中有氨基酸、脂肪乳类制剂，应尽量错开用药时间，以减少过敏反应，同时便于准确判断是何药所致过敏[13]。

总之，哌拉西林钠他唑巴坦钠属于青霉素类+β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，药物本身不是致敏原，引起过敏的原因是生产合成过程中的杂质青霉噻唑等高聚物。青霉噻唑高聚物进入体内后，与体内组织蛋白形成全抗原，引起过敏反应。在药物的运输、使用过程中，温度、光照及金属离子等因素也会引起杂质增加[4]。医院各部门均应在减少ADR的发生方面起到重要作用。药剂部门应采购质量有保证的厂家的药品；药库验收人员在验收时，应严密监测运送到的药品是否符合储存温度，应放置于阴凉库避光储存；护理部门用药时，药物稀释后应马上使用，药液现配现用。只有从多方面入手，才能减少ADR的发生。