医学

抗肥胖药物靶点研究

中国科学院上海药物研究所吴蓓丽课题组与德国莱比锡大学Annette G.Beck-Sickinger教授和德国雷根斯堡大学Max Keller博士等合作，在抗肥胖药物靶点的结构和功能研究方面取得重要进展，首次测定了神经肽Y受体Y1R分别与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构，揭示了该受体与多种药物分子的相互作用机制，为治疗肥胖和糖尿病等疾病的药物研发提供了重要的依据，研究成果发表于《自然》。该研究阐明了Y1R与不同类型配体的精细作用机制，将有助于人们设计出药效更强、副作用更低的新型减肥药物，对于糖尿病和心血管疾病等人体重大疾病的治疗也具有十分重要的意义。

相关细胞表达实验（图片来源于Nature）

神经肽Y受体Y1R的三维结构示意图（图片来源于中国科学院上海药物研究所）

3种乳腺癌易感基因被发现

安徽医科大学第二附属医院肿瘤科科研团队发现了3种全新的乳腺癌易感基因，研究成果发表于《肿瘤研究》。目前世界上的全基因组关联研究已经确定了超过90个乳腺癌易感位点。研究人员不仅重复验证了已知的乳腺癌易感位点，同时还鉴定出了两个全新的编码变体以及一个新的位于7q21.11的非编码变体，它们在控制乳腺癌细胞生长中具有功能性作用。这在全球范围内是一项突破性发现。该研究揭示了乳腺癌遗传易感性的新基因和位点，拓展了乳腺癌的复杂基因遗传学背景；同时在临床上，扩大了肿瘤基因筛查，尤其是针对汉族女性乳腺癌基因筛查的潜在基因选择范围。

揭示RIPK1/MCU对结肠癌发生的调节机理

北京大学分子医学研究所张秀琴课题组和中国医学科学院肿瘤医院蔡建强课题组合作，揭示了结肠癌发展的新机制，研究论文发表于《癌症研究》。结肠直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是胃肠道中常见的恶性肿瘤，其发病率在我国排名前五。CRC是一种多因素导致的疾病过程，包括遗传因素和消化道炎症等病因，研究发现在结肠癌患者中RIPK1和MCU的蛋白水平明显上调，两者表现出非常好的相关性，而且免疫共沉淀和蛋白质谱结果显示其在同一个复合物中。RIPK1通过调控MCU来控制线粒体的钙平衡，过表达RIPK1导致线粒体钙摄取增加。RIPK1的泛素化位点K377对于其调控和结合MCU起着至关重要的作用。

治疗非酒精性脂肪肝合并胰岛素抵抗的新靶点

中国科学院上海营养与健康研究院李于研究组与国内外研究机构合作，发现了一种新型转录因子——CREBZF，并证明该转录因子在肝脏中能够感应细胞外胰岛素信号，通过抑制下游的内质网锚定蛋白Insig表达，从而使胰岛素发挥促进肝脏脂质合成的功能，解释了肝脏中为什么会发生选择性胰岛素抵抗的科学问题，研究论文发表于Hepatology。胰岛素作为一种生长因子，在生长发育、血糖维持、能量及代谢平衡中发挥着重要作用，尤其在肝脏，胰岛素可促进其糖原及脂质合成，抑制糖异生水平，帮助机体将食物中吸收的糖和脂类快速储存起来，维持原有的物质及能量稳态。

锰离子是细胞内的天然免疫激活剂和警报素

北京大学生命科学学院蒋争凡研究组，报道了锰离子在机体抵抗病毒感染的过程中发挥至关重要的作用，研究成果发表于Immunity。在抗病毒天然免疫反应中，机体通过cGAS-STING信号通路感受DNA病毒的入侵，继而激活转录因子IRF3/7和NF-κB，产生I型干扰素（IFN）等各种抗病毒细胞因子。另一方面，cGAS-STING信号通路对于抗肿瘤免疫和自身免疫病的形成也有重要作用。该研究发现了一种微量元素可以在机体抵抗感染的天然免疫过程中，发挥警报素（Alarmin）和激活剂（Activator）的双重作用：被感染细胞释放的锰离子通过活化cGAS-STING通路，特异性地调高细胞在感染条件下对病原体的敏感性。

锰离子协同—激活cGAS-STING介导的天然抗病毒免疫反应（图片来源于北大新闻）

烽火台上的滚滚狼烟象征着被病毒感染的细胞释放出的锰离子——既警报了病毒的入侵，又激活了自身的抗病毒免疫应答。两者共同作用构成了人体天然免疫的长城，本漫画由北京大学生命科学学院杜明老师和博士生王晨光共同创作。（图片来源于北大新闻）

铁蛋白穿越血脑屏障并靶向治疗恶性脑瘤研究

中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士研究组与中国科学院自动化研究所田捷研究组合作，完成的铁蛋白穿越血脑屏障并靶向治疗恶性脑瘤的最新研究，首次发现铁蛋白可以穿越血脑屏障，并可作为药物载体，实现对原位恶性脑胶质瘤的靶向和有效治疗，相关论文发表于ACS Nano。血脑屏障是维持中枢神经系统稳态和保护脑部组织免受代谢产物损伤的天然屏障。对于恶性脑瘤等脑内疾病来说，目前临床治疗最大挑战就是如何有效地使探针或者药物穿过血脑屏障。研究表明，铁蛋白与TfR1合适的结合亲和力、多结合位点的对称性结构以及理想的纳米尺寸效应是其既可以穿越血脑屏障又对肿瘤组织具有优异的选择性的原因。

狼疮新药对亚洲人群亦效果明显

北京协和医院风湿免疫科张奉春教授牵头的一项国际临床多中心研究证实，治疗系统性红斑狼疮（SLE）的新药Belimumab（贝利木单抗）可降低SLE治疗对激素的依赖性，显著抑制疾病的活动性，且未发现安全性问题，研究成果发表于《风湿病学年鉴》。SLE是一种严重的自身免疫疾病。长期以来，临床上只能使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。而临床上可供选择的免疫抑制剂屈指可数，只有环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢霉素等寥寥数种。长期服用此类药物还会造成患者发生骨髓抑制、肝肾功能受损、感染及癌症等风险。Belimumab以B细胞刺激因子为药物靶点，是国际上首个针对SLE治疗的生物制剂。

乙型流感病毒及布尼亚病毒与宿主相互作用研究

中国科学院微生物研究所刘文军课题组利用高通量测序技术，测定了乙型流感感染病毒的人肺细胞系A549的转录组，并系统研究了该细胞系对乙型流感病毒感染的宿主转录应答，研究论文发表于Critical Reviews in Microbiology。乙型流感病毒是引起季节性流感的重要病原之一。统计数据显示，季节性流感每年可致全世界30～60万人死亡，而由乙型流感病毒引起的季节性流感病例可占全部病例的一半以上。与甲型流感病毒相比，乙型流感病毒感染儿童和老年人引起的并发症更为严重，致死病例从发病到死亡的时间比甲型流感更短。布尼亚病毒是一大类负义分段RNA病毒，它是组成成员最多的RNA病毒群之一。