甲状腺乳头状癌伴桥本甲状腺炎患者的临床病理特征分析

陈桂明， 王　敏， 王建丰， 孙红成

(上海交通大学附属第一人民医院普外科，上海　200080)

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤。其发病率呈上升趋势[1-3]，可能与辐射、碘摄入增加、环境污染物和慢性淋巴细胞性甲状腺炎等有关。早在1955年有学者提出桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)和甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)相关，但机制不明确。有报导[4-5]称PTC伴发HT预示肿瘤侵袭性较弱，但也有研究[6-7]否认这种结论。故HT对PTC的影响一直存在争议。本研究对比分析PTC伴或不伴HT患者的临床病理学特征，以探索其可能存在的关联性。

1　资料与方法

1.1　一般资料

回顾性分析2015年1月至2017年12月上海交通大学附属第一人民医院普外科收治并手术的632例甲状腺癌患者资料。所有患者在术前均行临床和超声评估，根据患者单或双侧癌分别施行甲状腺患侧腺叶+峡部+对侧大部切除术+患侧中央淋巴结清扫术，或甲状腺全切除术+单/双侧中央区淋巴结清扫术；所有甲状腺癌均有组织病理学诊断。在632例甲状腺癌中，481例(76.1%)为女性，年龄16～83(46.64)岁；614例(97.15%)为乳头状癌，8例(1.27%)为滤泡状癌，8例(1.27%)为髓样癌，2例(0.3%)为未分化癌。如图1、表1，在614例乳头状癌中，120例(19.0%)伴有HT；494例伴有HT。

本研究获得医院伦理委员会批准。病理和免疫组织化学检测由同一病理医生团队进行。

1.2　主要试剂

抗人CK19、HBME-1、Galectin-3、TTF-1、钙离子、TG、CEA和Ki67抗体均购自上海Gene Tech有限公司。

1.3　检测的主要指标

检测的主要指标包括： 甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)、细胞角蛋白19(cytokeratin 19, CK19)、人类骨髓内皮细胞-1(human bone marrow endothelial cell-1, HBME-1)、甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin, TG)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、细胞核相关抗原67(nuclcar-associated antigen 67, Ki67)。

1.4　免疫组织化学

所有样品在10%中性缓冲福尔马林(pH 7.4)中固定，脱水，常规石蜡包埋，切片厚4μm，分别行H-E染色和免疫组织化学染色。切片常规脱蜡PBS中漂洗并在室温下用3%过氧化氢-甲醇封闭以进行内源性过氧化物酶消融；于载玻片加入一抗室温下温育1h，PBS洗涤后加入生物素化二抗温育30min，在DAB着色室温无光中放置10min。最后用显微镜观察。

1.5　统计学处理

2　结　　果

2.1　临床病理特征

PTC合并与不合并HT的病理结果见图1。

本组乳头状癌614例(97.15%)，120例(19.0%)伴发HT；与其他组织学亚型相比，PTC与HT相关(P<0.001)，见表1。与不伴有HT的PTC(PTC组)患者相比，PTC伴有HT的PTC(PTC+HT组)患者较年轻(P=0.008)；女性比例较高(88.3%vs73.1%，P<0.001)，而且多因素Logistic回归分析示女性性别是HT的独立危险因素(OR=2.789，P<0.001)；血清TSH、TGAb和TPOAb水平较高(P<0.01)；肿瘤直径较小(P=0.034)；但两组肿瘤多灶性、甲状腺外浸润、淋巴结转移、甲状腺微小癌、TNM分期或临床病理分期差异无统计学意义(P<0.01)，见表2。

图1　PTC伴与不伴HT病理结果(H-E，×200)Fig.1　Histopathological features of PTC with or without HT(H-E,×200)A： 不伴发HT；B： 伴发HT

病理学亚型HT+(n=120)HT-(n=512)P值乳头状癌120494<0.001滤泡状癌08髓样癌08未分化癌02

表2　PTC伴与不伴HT患者的病理特征

2.2　免疫组织化学特征

PTC+HT组Ki67阳性率及表达强度高于PTC组(P<0.05)，但CK19、HBME-1、Galectin-3、TTF-1、Calcitoni、TG和CEA无差异(P>0.05)，见图2、表3。

图2　PTC伴或不伴HT肿瘤组织的Ki67表达(免疫组织化学，×200)Fig.2　Ki67 expression of PTC with or without HTA： 伴发HT；B： 不伴发HT；不伴发HT的PTC组织中Ki67低表达

3　讨　　论

本研究回顾性分析了PTC伴HT患者的临床病理学特征。结果表明，与不伴HT的PTC患者相比，伴有HT的PTC患者较年轻，女性较多，肿瘤较小，且具有较高的Ki67阳性率和表达强度。

HT和PTC之间的相关性一直存在争议。Loh等[5]和Girard等[8]的研究表明，甲状腺乳头状癌和淋巴细胞性甲状腺炎强烈关联，PTC伴HT患者的肿瘤较小，甲状腺外浸润发生率较低，临床病理分期较早，提示淋巴细胞浸润可能抑制肿瘤生长和增殖。Dvorkin等[9]也报导，与PTC类似，其他分化型甲状腺癌伴HT者肿瘤侵袭性较低，预后较好。本组PTC伴HT患者较年轻、肿瘤较小，与上述报导[8]基本一致；但在肿瘤多灶性、甲状腺外浸润和临床病理分期未观察到差异性。这种区别可通过Jankovic等[10]研究解释，其meta分析显示，基于大量人群细针穿刺细胞学活检的研究未提供证据支持HT和PTC间有相关性，而众多以甲状腺手术切除标本为基础的研究中却证实两者相关。在8个甲状腺癌手术切除标本为基础的研究中，PTC伴HT的比例为27.56%，而在8个细针穿刺研究中PTC伴HT的比例仅为1.20%。该差异可能与人群选择偏倚有关。因此，今后应以前瞻性研究为基础和并设计更长的随访时间来进一步阐明两者的关系。

Ki67表达与肿瘤增殖切相关。与正常组织相比，癌组织Ki67表达显著升高[11]。Ki67是肿瘤不良预后的独立危险因子。癌组织Ki67阳性比例与患者存活率显著相关性[12]。本组伴HT患者Ki67阳性率及表达强度均高于不伴HT者，与之前的报导矛盾[8-9]。已有研究[13]报导，甲状腺癌伴甲状腺炎患者预后更差。

慢性炎症作为恶性肿瘤发展的危险因素已在其他肿瘤中被证实。但PTC和HT间的因果关系仍然不明。PTC通常在患有自身免疫性甲状腺炎患者中更易发生[14]。尽管已发现感染和免疫应答与恶性肿瘤发生相关，但目前尚无法解释慢性炎症对甲状腺恶性肿瘤产生影响的机制。也许存在另一种可能，即HT是对肿瘤发生发展的继发反应，并且这种炎症反应减缓了肿瘤的进展。已有报导[15]证实了这种炎症反应对肿瘤的抑制作用。但目前仍无法验证PTC伴HT究竟是两者间确实存在因果关系抑或仅仅是两种大概率疾病的偶然共存[16]。本组回顾性分析存在一定局限性，且资料中HT本身不是甲状腺切除术指征，这可能造成选择上的偏倚，需要在未来临床科研设计中加以控制，以得出更可靠的结论。