生物芯片，下一个“芯”未来

王芳

未来，只要在你的身上植入米粒般大小的芯片，或者戴上某个小设备，就可以监测和预防疾病。一旦设备发现血压、心跳、电解质水平、血糖出现异常，将会根据监测的数据释放相应的药量，或者实施电子药物，通过刺激特定的部位进行治疗，例如起博心脏、大脑等。它能够进行阿尔茨海默症、癌症的早期筛查、遗传性疾病的筛查，甚至是减肥。它还能采集细胞，培育电子器官进行药物实验，避免在用药出现不可知的情况给患者带来的痛苦，从而提高人的生命质量和长度。在这些让人不可思议神奇的功能中，起到关键作用的就是生物芯片。

生物芯片是近10年来在生命科学领域中迅速发展起来的一项高新技术。它像一个由生物、医学、半导体等多个学科共同孕育出的新生婴儿，已经显露出无限的生机。在中国高端微电子芯片对外依赖程度高，短时间难以追赶的情况下，中国的生物芯片技术有望取得突破性的进展，成为下一个“芯”未来。

什么是生物芯片？

上世纪七八十年代，在微电子技术基础上兴起了微机电系统，它融合了光刻、腐蚀、薄膜、LIGA、硅微加工、非硅微加工和精密机械加工等技术制作的高科技电子机械器件，集合了力、电、光、磁、声、表面等物理、化学、机械学各学科分支。到90年代，微机电系统的工业应用，在化学生物上找到一片新的发展空间，慢慢衍生出利用分子间特异性的相互作用原理，将蛋白、基因、多糖、神经元等生物材料放在芯片表面进行准确、快速、大信息量的分析和测试。

生物芯片可广泛应用于生物学实验、生物分析以及医学检测等。采用生物芯片可以针对少量的样本（微升级），在较短的时间内（几分钟到数小时）同时测试大量的生物学反应或者检测众多不同的重要指标，为医学诊断和检测带来重大进步。

生物芯片通常分为两类：基因芯片和蛋白质芯片。广州瑞博奥生物科技有限公司總裁、首席科学家黄若磐向《经济》记者解释，基因芯片，又称DNA芯片、DNA微阵列，和我们日常所说的计算机芯片非常相似，只不过高度集成的不是半导体管，而是成千上万的网格状密集排列的基因探针，通过已知碱基顺序的DNA片段，来结合碱基互补序列的单链DNA，从而确定相应的序列，通过这种方式来识别异常基因或其产物等。

蛋白芯片与基因芯片的原理相似。不同之处在于，一是芯片上固定的分子是蛋白质如抗原或抗体等。二是检测的原理是依据蛋白分子、蛋白与核酸、蛋白与其它分子的相互作用。广义的蛋白芯片根据固定在芯片上的抗体和蛋白的不同，还可以分为抗体芯片和蛋白芯片。抗体芯片是通过将抗体点制到基片上，通过夹心法或标记法，可以实现对蛋白表达水平的检测。而蛋白芯片则可以用于检测生物样本中的自身抗体水平，或者用于研究蛋白与蛋白之间的相互作用。

生物芯片到底是不是芯片？它和狭义的微电、光电芯片有什么区别和联系？

中国科学院半导体研究所研究员、博士生导师牛智川向《经济》记者表示，芯片可以分成通用的微电芯片，专业的电光芯片，还有些传感芯片、化学芯片、纳米芯片、生物芯片等，微电和光电是最大的两类，其他都还属于小类，而生物芯片的发展和应用都还在初期阶段。

上海交通大学系统生物医学研究院教授、研究员陶生策向《经济》记者解释，生物芯片与电子芯片的类似之处在于微小的尺寸以及元件的阵列式集成，区别在于电子芯片上所集成的是电子元件，而生物芯片上所集成的是生物元件，如DNA、RNA、蛋白质以及小分子等。它们往往以液态形式存在。芯片的设计加工工艺很多会用到电子芯片技术，而在后端的测试和封装阶段则比电子芯片更加复杂。由于集成的元件不同，因此应用亦不同，电子芯片主要用于电子信息的处理，而生物芯片则主要用于生物学和医学分析。而近几年流行的微流控芯片技术则与微电子生物芯片离得比较远。

与国际同步，点上开花

1998年，美国宣布正式启动生物芯片计划，同时斯坦福大学、麻省理工学院及部分国家实验室也参与了该项目的研究和开发。世界各国也纷纷加大投入，英国剑桥大学、欧亚公司正在从事该领域的研究。世界大型制药公司尤其对基因芯片技术用于基因多态性、疾病相关性、基因药物开发和合成或天然药物筛选等领域非常感兴趣，已建立或正在建立自己的芯片设备和技术，以生物芯片为核心的相关产业正在全球崛起。

从2000年开始，我国陆续投入了大笔资金对生物芯片的系统研发给予了支持，建立了北京国家芯片工程中心、上海国家芯片工程中心。由此形成了以北京、上海两个国家工程研究中心为龙头，天津、西安、南京、深圳、哈尔滨等地50余家生物芯片研究机构和百余家生物芯片企业的市场格局，并取得一系列的研究成果。

例如，清华大学程京院士所领导的生物芯片研究专业团队构建了一系列核酸芯片，包括用于全局性分析的高密度芯片以及用于疾病检测的低密度芯片。他们研制出世界上第一张遗传性耳聋基因检测芯片，北京、成都、郑州、福州、太原等近20个省市相继展开，受益新生儿数量达130多万。2015年，商务部发布了《国家重点支持的高新技术领域》，生物芯片位列其中。

黄若磐作为国家千人计划专家被引进回国，公司研发出可以实现与传统ELISA方法相当的高灵敏度，并可进行高通量检测的夹心法抗体芯片、定量检测超过1500种人类蛋白的芯片，以及检测多条信号通路及细胞活动相关变化的芯片，极大地促进了中国治愈老年痴呆症药物的研发，帮助中国科学家发现了GM-CSF这一乳腺癌转移的关键标志物。

上海交通大学陶生策研究团队构建了全球首款肺结核分枝杆菌蛋白质芯片，该芯片包含了4000种以上的结核分枝杆菌蛋白质，是一个用于结核病研究的利器。他们构建了一款包含6万种以上抗体的抗体芯片，其上抗体的数目是目前已知的抗体芯片的100倍。

黄若磐表示，目前，基因芯片的产业化已经进行得比较成熟，生物芯片下一阶段的产业化发展机会主要在蛋白芯片方面。随着蛋白芯片的通量及检测速度的提升，必将会大规模应用于药物开发、疾病标志物筛选、信号通路筛选、疾病的发病机理研究、药物作用靶点研究、蛋白新功能研究、疾病诊断和预后、疾病分类、药物的效力和毒性、对疗法的反应等大多数基础研究和临床应用领域。

国内生物芯片技术的发展总体上与国际同步，并且我们也自成特色。生物芯片已实现了产业化，但目前的现状是DNA芯片的产业化较为普及，微流控芯片和蛋白质芯片则相对滞后，尤其是蛋白质芯片的产业化应用有较大的提升空间。

做好准备，迎接挑战

面对生物芯片的广阔发展前景，我们要做好哪些准备呢？

黄若磐认为，中国的生物芯片发展，一定要注意支撑生物芯片的基础核心技術，比如表面化学技术、点样或片上合成技术、高精密度机械技术、图像识别、数据处理与分析技术的发展。

单就狭义的生物芯片技术，我国与世界先进水平的差距不大。但应用到民用市场的生物芯片，我国在配套的各种试剂、耗材、仪器和分析软件，特别是芯片点样仪器及自动化反应仪器等方面严重滞后。目前精密点样仪器的生产依然掌握在欧美国家的手中，点样仪器对于生物芯片的意义就像光刻机对于集成电路行业一样重要，一旦被对手进行技术封锁，将从基础上限制国内生物芯片产业的发展。因此，黄若磐建议，国家在大力推进工业4.0的同时，能在高精密机械技术方面取得突破，使得高精密的点样仪器以及自动化反应仪器能够实现国产化，减少甚至摆脱对进口仪器的依赖。

政府要积极通过融资、技术转让、参股、产业合作、股权合作等多种形式和渠道，进行生物芯片技术和个体化医疗产业的扩大和集成，形成先进的生物芯片技术和个体化医疗产业集群。政府在该产业群中做好政策和市场引导和服务工作，通过各种政府平台吸引各类生物芯片技术开发团队、临床个体化医疗应用团队、投融资团队、市场营销团队、SFDA注册团队、管理团队等集中到该产业群中。

陶生策向记者表示，生物芯片的发展主要包括技术开发与应用出口两方面，应该两手抓，两手都要硬。生物芯片是一门实用性极强的技术，因此技术的发展需要以应用为导向。要推动生物芯片技术的发展，应该打通转化应用的三个重要环节（需求用户，研究团队，推广企业），形成良性循环。在国家大力发展转化医学和大健康产业的大背景下，生物芯片以其独特的优势必定有良好的发展空间，但要想更多地为我国的健康事业服务就需要来自政府的持续投入、企业界的支持，以及民间的持续关注。

百家争鸣，市场广阔

在未来发展方向上，华中科技大学生命科学与技术学院教授、博士生导师刘钢告诉《经济》记者，我国生物芯片还是以临床诊断和治疗为出发点，以提供更好、更新的治疗和诊断工具为目标，逐渐向临床应用靠近，从应用中去挖掘可发展的机会，将传统技术加上新型材料电子技术结合起来，这是一个发展的规律。同时，还要注意研发能与半导体加工艺相兼容的生物芯片，并能够大规模制造。在实际临床应用中找到广泛市场用途的技术将会走得更远。

“目前，生物芯片现在还没有所谓的代工厂，对人才的要求会更高，科学家工程师需要懂的东西太多了：从设计、计算模拟、机械、流体力学、微电子、生物医学、免疫、生物化学、微加工，到临床医学，都要非常熟悉，生物芯片需要较大的团队，每个人具有不同的知识背景，并且具备超强的学习能力。在学术研究上，生物芯片还有着巨大的发展空间，我国还有赶超国外的可能性。”刘钢说。

生物芯片未来将是一个拥有广阔发展空间的产业。在技术研究中，生物芯片可能会分属不同科系，例如生物化学、物理生物系，生命科学，遗传学等，他们都从各自的角度进行相应的应用和探索。这是一个正处于百家争鸣、百家齐放的行业，但条条大路通罗马，最终各行业的研究必将融合发展，形成一个更广泛的产业和应用市场。