1 470 nm半导体激光联合阿帕奇醌膀胱灌注治疗浅表性膀胱肿瘤的疗效评价

杨荣权 廖泽明 蔡勇

1湖北省荆门市第一人民医院 448000 湖北荆门

我国膀胱肿瘤总体发病率为6.69/105[1]， 75%～85%为浅表性肿瘤[2]，且绝大多数为尿路上皮细胞癌。吡柔比星是半合成蒽环类抗肿瘤药物，近年来，1 470 nm半导体激光联合吡柔比星灌注治疗浅表性膀胱癌以其术中出血少、膀胱穿孔发生率低、远期复发率低等优势逐渐替代TURBT联合吡柔比星成为浅表性膀胱肿瘤的标准治疗方案，但患者术后短期复发率并未得到明显改善，是一直困扰临床工作者的难题[3]。阿帕奇醌(Apaziquone, EO9)是一种新型丝裂霉素C吲哚苯醌类似物，临床前期试验中发现其对多种肿瘤细胞有抑制作用，且抑制作用强于多数蒽环类抗肿瘤药物[4]，这为治疗浅表性膀胱癌提供了一种新的术后膀胱灌注药物，也使得术后短期复发率的降低成为可能。本研究选取我院于2012年1月～2014年1月收治的112例初诊浅表性膀胱癌患者随机分为1 470 nm半导体激光联合阿帕奇醌膀胱灌注方案和1 470 nm半导体激光联合吡柔比星灌注方案进行临床研究，比较两种治疗方案的疗效和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

入选标准：①经组织或病理学确诊尿路上皮癌，G1～G2期；②CT检查示肿瘤仅侵及表层，无淋巴结转移，均属T1～T2期；③确诊后初次治疗，未经手术、放疗者；④ECOG体力状况评分为0～2分；⑤心脏、肝肾功能无异常。排除标准：心脑血管病史，年龄大于70岁。阿帕奇醌膀胱灌注组(阿帕奇醌组)患者56例，年龄36～67岁，中位年龄61岁。吡柔比星灌注组(吡柔比星)患者56例，年龄42～66岁，中位年龄63岁。两组患者性别、年龄、单发/多发、临床分期等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)(表 1)。所有患者均已告知并签订知情同意书。

1.2 手术方法

本研究中应用国产1 470 nm半导体激光系统，最大输出功率为150 W。术中采用腰硬联合麻醉，患者取截石位，经尿道置操作镜，彩色电视显像仪下可直观观察到肿瘤位置、大小、形态、数目。标记肿瘤周围2 cm作为切除范围，同时凝固供应肿瘤的大血管，以便减少术中出血。冲洗液应用生理盐水，以充盈膀胱，冲洗压力3.92～5.88 kPa(40～60 cm H2O)[5]。 采用150 W的能量激光对准切割范围区域膀胱黏膜由浅入深进行接触式汽化切割，直至切除部位膀胱壁肌纤维显露，术后留置导尿管1～2 d。膀胱灌注化疗方案为治疗组患者给予阿帕奇醌40 mg，溶于40 ml无菌注射用水；吡柔比星灌注组给予吡柔比星(30 mg/50 ml)膀胱灌注，膀胱内保留约30 min[6]。每周1次，持续8周，以后每月1次，持续10个月，共计18次。化疗过程中观察患者有无尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状、血尿、膀胱痉挛、排尿困难等不良反应，除此之外每3个月行膀胱镜检查1次，定期行血、尿常规、泌尿系超声及肝肾功能检查。

1.3 统计学方法

所有资料应用SPSS 19.0软件进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用独立样本t检验，分析无复发生存时间采用Kaplan-Meier法，两组间分析差异采用 Log-Rank 检验，检验水准均取α=0.05。

2 结果

2.1 疗效比较

112例患者均随访至2017年1月，随访12～36个月，平均24个月。将阿帕奇醌组与吡柔比星组的1年复发率及累积复发率分别进行统计学检验，结果显示阿帕奇醌组1年复发率低于吡柔比星组，差异有统计学意义(χ2=4.000,P=0.046)；阿帕奇醌组累积复发率低于吡柔比星组，差异有统计学意义(χ2=6.087，P=0.014)，详见表2。

表1 两组患者一般资料比较 n

表2 两组复发率的比较 %(n)

2.2 两组生存结果分析

阿帕奇醌组与吡柔比星组的肿瘤无复发生存时间分别为(30.06±2.38)个月和(23.42±4.05)个月，阿帕奇醌组肿瘤无复发生存时间高于吡柔比星组(Log-Rank 检验χ2=34.698，P<0.05)(图 1)。

图1 两组患者的生存曲线

2.3 两组不良反应比较

阿帕奇醌组与吡柔比星组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组均未出现肝肾功能损害、尿路狭窄及结石等不良反应发生。阿帕奇醌组有4例，吡柔比星组有1例有较为严重不良反应——膀胱穿孔发生(表3)。3讨论

膀胱癌是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，其具有局部浸润快、复发率高和远处转移广泛的三大生物学重要特性，而肿瘤的大部分(75%～85%)在其初发阶段为浅表性肿瘤，这也为腔内微创手术提供了基础，TURBT一直被认为是浅表性膀胱肿瘤外科治疗的“金标准”，但因其是应用高频电流切除膀胱肿瘤，较为依赖操作技术，故膀胱穿孔、大出血、损伤膀胱及周围脏器、扩散肿瘤的机会较大[7]。

1 470 nm半导体激光可同时被水和血红蛋白选择性吸收，使得能量聚集在小范围内，只能到达病变组织下2～3 mm，因此，可精准、高效地进行病灶的汽化[8]。在液体环境中以接触方式对软组织进行汽化切割，能快速地切下软组织，而深层组织中仅产生一个很薄(0.4～0.6 mm)的凝固带。其优点主要表现在以下方面：①1 470 nm 半导体激光在术中可高度精确地汽化、切割肿瘤组织，同时可将肿瘤基底整体切除，与TURBT相比，可获得更为精确的肿瘤分期，为判断肿瘤复发和预后提供了重要参考[9]。②半导体激光能量不会产生电磁场效应，与TURBT的高频电流不同，在切除侧壁肿瘤时，不会刺激闭孔神经，从而影响手术操作，引起膀胱穿孔等严重并发症的发生。在本次试验中，112例接受激光治疗的浅表性膀胱瘤患者术中均未发生闭孔神经反射。③1 470 nm半导体激光在切除肿瘤时可于切割面上产生汽化凝固层，封闭肿瘤周围的小血管和淋巴管，使得手术过程中的肿瘤转移及种植概率降低，膀胱肿瘤的扩散的机会大大减少[10]。④TURBT对处理临床上少见的膀胱前壁或颈口等区域的盲区肿瘤难度较大；而1 470 nm半导体激光可配合输尿管软镜，通过可弯曲的弹性光纤传送达到切割目的，同时避免了硬式膀胱镜引起的不适。⑤1 470 nm半导体激光对合并膀胱结石的患者可给予激光碎石术。⑥1 470 nm半导体激光在切割过程中有良好的止血效果，术中及术后无明显出血，手术操作几乎在无血状态下进行，解剖层次分明，损伤小且恢复快。⑦ 1 470 nm半导体激光要求相对较宽，对年老体弱、心肺功能差及有起搏器或心脏支架置入的患者均可进行手术。

吡柔比星是半合成蒽环类抗肿瘤药物，1 470 nm半导体激光联合吡柔比星灌注治疗浅表性膀胱癌以其术中出血少、膀胱穿孔发生率低、远期复发率低等优势逐渐替代TURBT联合吡柔比星成为浅表性膀胱肿瘤的标准治疗方案，但对术后近期复发率无明显积极作用，这种结果可能与吡柔比星的作用机制和药代动力学特点有关[11]。

丝裂霉素C(mitomymin C, MMC)是传统膀胱灌注治疗中常用的化学药物，阿帕齐醌是MMC吲哚苯醌类物，为无活性的前体药，但其作用机制却与MMC明显不同，须经过细胞内的DT-黄递酶才能激活[12]。DT-黄递酶在膀胱肿瘤组织内活性高于正常组织，故阿帕奇醌对膀胱癌有一定的靶向作用。有研究表明阿帕齐醌在体内无血管组织中渗透性较差、半衰期短、消除快等理化性质和上述作用机制，使临床前期试验中发现其对多种肿瘤细胞有抑制作用，且抑制作用强于多数蒽环类抗肿瘤药物，这为膀胱癌患者激光术后阿帕奇醌灌注化疗提供了理论基础，本研究将其用于膀胱灌注联合1 470 nm半导体激光方案治疗浅表性膀胱肿瘤，以期获得该方案对肿瘤短期复发率的积极疗效。

表3 两组发生不良反应对比情况

该研究结果显示，阿帕奇醌膀胱灌注组1年复发率(5.36%)显著低于吡柔比星灌注组(19.64%)，差异有统计学意义(P<0.05)；阿帕奇醌膀胱灌注组36个月(8.93%)累计复发率显著低于吡柔比星灌注组(26.79%)，差异有统计学意义(P<0.05)；结果提示1 470 nm半导体激光联合阿帕奇醌膀胱灌注治疗浅表性膀胱肿瘤的疗效优于激光联合吡柔比星灌注疗效。阿帕奇醌膀胱灌注组无复发生存时间(30.06±2.38)个月显著高于吡柔比星灌注组(23.42±4.05)个月，差异有统计学意义(P<0.05)，提示激光治疗联合阿帕奇醌膀胱灌注治疗可推迟肿瘤的复发，并延长浅表性膀胱癌患者术后生存时间。这可能与两类化疗药物作用机制不同有关，吡柔比星是一种半合成蒽环类药物，可迅速穿透靶细胞的细胞膜，进入核内抑制DNA聚合酶，从而抑制DNA的复制和转录，影响癌细胞由有丝分裂G2期向M期过渡，达到杀死癌细胞的目的[13]。阿帕齐醌为MMC类似物，无活性前体，与MMC作用机制不同，需要经DT-黄递酶双电子还原后，通过产生DNA单链断裂和链间交联，达到直接破坏肿瘤细胞DNA的目的[14]。不良反应方面，两组之间差异无统计学意义，结果提示，与常规治疗化疗药物比较，阿帕奇醌并不会增加不良反应的发生。术后灌注化疗期间有5例患者出现较为严重的不良反应，主要表现为膀胱穿孔、膀胱出血、血尿及尿路刺激征。其中，膀胱穿孔被认为与阿帕奇醌本身无关[15]，可能与激光治疗过程中汽化时间过长和操作不当有关。

综上所述，1 470 nm半导体激光联合阿帕奇醌膀胱灌注治疗浅表性膀胱肿瘤的疗效明显优于激光联合吡柔比星，可提高治疗效果和患者生存时间，同时不良反应耐受尚可。两者联用让患者成为最大受益者的同时，将不良反应控制在临床可接受范围内，为浅表性膀胱肿瘤的治疗提供了一些可靠依据，使得患者得到最佳治疗，但需要扩大样本量进一步研究。

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