白细胞介素17与溃疡性结肠炎相关性的Meta分析

李 菁，蒙丹丽，郭先文，梁列新

(广西壮族自治区人民医院消化内科，南宁 530021)

溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性非特异性炎症性肠道疾病，临床表现为腹泻、黏液血便、腹痛等。UC目前尚无法治愈，且全球发病率呈上升趋势。欧洲及北美洲的UC发病率较高，分别为505/10万、249/10万，亚洲人群的UC发病率也在升高[1]。UC的病因尚未完全明确，目前认为与环境、遗传、免疫调节等因素有关[2]。近年来对UC患者免疫调节异常的研究成为热点，学者认为促炎因子和抑炎因子的动态平衡可能与UC的发病密切相关[3]，其中促炎因子白细胞介素(IL)-17与UC的相关研究日渐增多。辅助性T淋巴细胞(Th17)是一种新型CD4+T淋巴细胞，与许多自身免疫性疾病及炎性疾病相关，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等[4]。IL-17主要由Th17分泌，能够诱导细胞合成分泌IL-6、IL-8等促炎因子，促进细胞间黏附分子1(ICAM-1)的表达和中性粒细胞的聚集，从而诱导并放大炎性反应[5-6]。研究表明，IL-17在UC的慢性炎性病变中起着重要作用，可能促进了UC的发生、发展。然而，IL-17水平与UC的关系尚存在争议，部分研究显示UC患者体内IL-17水平明显升高，另有研究则显示UC患者体内IL-17水平较对照组无明显差异或反而有下降趋势[7]；此外，IL-17水平与UC的严重程度或疾病活动度的关系仍不明确[7]。因此，本文通过Meta分析进一步研究UC患者血清及肠黏膜组织中IL-17的表达情况，探索其与UC发病及严重程度关系，进而为UC的诊断提供潜在标记物，也为UC的靶向治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1检索策略 计算机检索PubMed、Web of Science和Embase数据库，中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库，查找关于UC患者血清或肠黏膜组织IL-17水平的病例对照研究，检索时间为建库至2016年7月，并手工检索相关专业杂志，追溯纳入文献的参考文献。采用主题词和关键词进行检索，英文检索词包括interleukin 17，interleukin-17，interleukin17，IL17，IL 17，IL-17，ulcerative colitis，UC，inflammatory bowel disease，IBD；中文检索词包括白介素17、IL-17、白介素-17、溃疡性结肠炎、UC、炎症性肠病、IBD。以CNKI检索策略为例：(“白介素17”或“IL-17”或“白介素-17”)并(“溃疡性结肠炎”或“UC”或“炎症性肠病”或“IBD”)。

1.2方法

1.2.1文献纳入标准 (1)研究类型为UC相关的病例对照试验；(2)研究对象为明确诊断为UC的患者，排除其他免疫性疾病，如系统性红斑狼疮等；(3)检测指标为血清或肠黏膜组织中IL-17水平；(4)定量资料。

1.2.2排除标准 (1)研究对象：动物实验、细胞实验及接受抗IL-17抗体等药物治疗的UC患者；(2)检测指标：细胞培养上清液中IL-17的检测；(3)无法提取定量数据的资料，如无相关数据的会议摘要、综述等。

1.2.3文献评价及数据提取 由两名研究者检索中文与英文数据库，获取符合检索条件的中文和英文文献。按照纳入排除标准、Newcastle-Ottawa Scale(NOS)标准[8]筛选文献，研究者各自独立提取数据并交叉核对，若有分歧则进行讨论并征求第三方意见，初步纳入文献中无法得到的数据通过电话或信件与作者联系以获取。从文献中提取信息，提取文献的内容主要包括：第一作者姓名，文章发表年份，研究对象所在国家、种族，病例和对照例数、平均年龄，血清、肠黏膜组织中IL-17水平等。

2 结 果

2.1文献检索结果 最初检索相关文献3 141篇，经筛选最终纳入14篇符合要求的文献[9-22]，所有纳入文献均以中文或英文发表。文献筛选流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2纳入文献的基本特征 纳入的研究均为病例对照研究，UC组患者642例，对照组368例。对照组为体检健康者或患有肠息肉、痔疮等疾病的患者，对照组年龄均与UC组相匹配。所纳入的研究中11项研究为亚洲人群[9-19]，3项研究为高加索人群[20-22]。研究以血清或肠黏膜组织为标本，均为计量资料。纳入研究人群均为成人UC患者(年龄大于17岁)。血清IL-17水平检测方法均为酶联免疫吸附试验(ELISA)，肠黏膜组织标本IL-17水平检测方法主要为免疫组织化学法。所纳入文献NOS评分为7～8分。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

-：无数据

2.3Meta分析结果

2.3.1Meta分析及异质性检验 对血清标本来源的12项研究[9-10,12-14，16-22]进行异质性检验，结果表明存在异质性(P<0.10,I2=59.4%)，故采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示：与对照组比较，UC组患者血清IL-17水平增高，差异有统计学意义(SMD=1.06，95%CI：0.80～1.31，P=0.000),见图2。对肠黏膜组织来源的4项研究[11,15,17-18]进行异质性检验，存在较大异质性(P<0.10,I2=85.3%)，同样采用随机效应模型。Meta分析结果显示：UC组患者肠黏膜标本IL-17水平高于对照组，差异有统计学意义(SMD=4.44，95%CI：2.93～5.96，P=0.000)，见图3。

图2 两组血清IL-7水平比较的Meta分析

2.3.2亚组分析 异质性检验结果表明存在异质性，需行亚组分析以明确异质性来源。将UC患者按照种族分为亚洲人群与高加索人群进行亚组分析，结果显示：亚洲人群UC组患者血清IL-17水平增高，差异有统计学意义(SMD=1.12，95%CI：0.83～1.41，P=0.025)；高加索人群UC组患者血清IL-17水平亦增高，差异有统计学意义(SMD=0.89，95%CI：0.33～1.45，P=0.027)。同时将UC患者按照病情严重程度分为轻、中、重度3组(分组依据Truelove-Witts评估、Southerland疾病活动指数[23-24])，结果显示，UC患者血清IL-17水平随病情严重程度加重而明显升高(中度vs.轻度：SMD=1.89,95%CI：0.80～2.98,P=0.001；重度vs.中度：SMD=1.71,95%CI：1.05～2.37，P=0.000；重度vs.轻度：SMD=4.13,95%CI：1.40～6.85，P=0.003),即IL-17水平：重度组>中度组>轻度组，差异有统计学意义(P<0.05)。

图3 两组肠黏膜组织IL- 17水平比较的Meta分析

2.3.3偏倚评估 对血清标本来源的12项研究[9-10,12-14，16-22]进行漏斗图分析，结果显示：漏斗图基本对称，见图4。Begg′s检验(Z=0.21，P=0.837)和Egger′s检验(t=0.04，P=0.969)均提示无发表偏倚。肠黏膜组织来源的研究[11,15,17,18]进行偏倚分析，结果显示：Egger′s检验(t=4.02，P=0.155)，提示无发表偏倚。

图4 血清IL-17水平的漏斗图

3 讨 论

UC发病率逐渐升高，且病因尚未完全明确，其中免疫调节异常在UC的发病中可能起着重要作用。UC患者外周血和肠黏膜组织中的促炎因子和抑炎因子与免疫调节密切相关。IL-17是一种促炎因子，主要由Th17分泌，作用于炎性细胞及非炎性细胞(包括上皮细胞、内皮细胞等)。IL-17可促进炎性因子IL-1、IL-6及肿瘤坏死因子(TNF)的合成，从而促进中性粒细胞聚集，清除肠黏膜表面的细菌和真菌，在炎性反应中起重要作用[25-26]。IL-23可诱导辅助性T淋巴细胞(Th)分泌IL-17，共同构成IL-23/IL-17轴。全基因组关联分析发现，IL-23/IL-17轴的基因多态性在炎症性肠病中起重要作用，动物实验和人类研究均证实了这一点[27-28]。

近年来研制出一些IL-17靶向治疗药物，如抗IL-17抗体、疫苗、小分子抑制剂等。大部分炎症性肠病动物实验显示上述药物对病情有改善[5，29]，这表明以IL-17为靶向的抗感染治疗可能对临床上改善UC病情具有积极作用。同时，针对目前临床诊断UC较难、病情难以预测等问题，IL-17有望作为一种可靠的非侵入性生物学标记物来帮助UC的诊断和病情预测。然而，IL-17水平与UC关系的研究结果尚有争议，存在研究样本量小、测量方法不统一等局限性，且IL-17水平与UC疾病严重程度的关系尚无定论。

本次研究结果表明，UC组患者血清、肠黏膜组织IL-17水平均较对照组升高，提示IL-17有可能成为诊断UC的一种可靠的标志物，并且血清、肠黏膜组织两种标本来源的结果具有一致性。血清标本研究的亚组分析显示，与对照组相比，亚洲人群与高加索人群中UC患者血清IL-17水平均升高，但纳入高加索人群的研究相对较少，故尚需更多、更大样本量的研究证实。

本次纳入的所研究均为病例对照研究，尽管纳入病例数尚可，年龄与性别基本匹配，但仍存在局限性。如纳入的高加索人群的研究较亚洲人群少，各研究仍存在偏倚等，所有偏倚来源均可能影响本研究结论。另外，肠黏膜组织来源的研究较少。异质性检验提示纳入的研究存在一定异质性，也可能影响结论。

综上所述，IL-17在UC疾病发展中起着重要作用，IL-17可能成为诊断UC的一种潜在生物学标记物，IL-17水平变化可提示病情的严重程度，并且血清及肠黏膜组织的研究结果具有一致性。以IL-17为靶向的治疗未来有可能成为UC的一种新疗法，这需要更多设计良好、大样本、多中心的临床研究证实。

[1]MOLODECKY N A，SOON I S，RABI D M，et al．Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time,based on systematic review[J]．Gastroenterology，2012，142(1)：46-54．

[2]NG S C，WOODROW S，PATEL N，et al．Role of genetic and environmental factors in British twins with inflammatory bowel disease[J]．Inflamm Bowel Dis，2012，18(4)：725-736.

[3]SZKARADKIEWICZ A，MARCINIAK R，CHUDZICKA-STRUGAA I，et al．Proinflammatory cytokines and IL-10 in inflammatory bowel disease and colorectal cancer patients[J]．Arch Immunol Ther Exp (Warsz)，2009，57(4)：291-294.

[4]MADDUR M S，MIOSSEC P，KAVERI S V，et al．Th17 cells:biology,pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases,and therapeutic strategies[J]．Am J Pathol，2012，181(1)：8-18.

[5]FITZPATRICK L R．Novel pharmacological approaches for inflammatory bowel disease:targeting key intracellular pathways and the IL-23/IL-17 axis[J]．Int J Inflam，2012，2012：389404.

[6]STRZEPA A，SZCZEPANIK M．IL-17-expressing cells as a potential therapeutic target for treatment of immunological disorders[J]．Pharmacol Rep，2011，63(1)：30-44.

[8]STANG A．Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses[J]．Eur J Epidemiol，2010，25(9)：603-605.

[9]GONG Y，LIU L，HE X，et al．The th17/treg immune balance in ulcerative colitis patients with two different Chinese syndromes:dampness-heat in large intestine and spleen and kidney yang deficiency syndrome[J]．Evid Based Complement Alternat Med，2015，2015：264317.

[10]蔡健．致炎细胞因子在溃疡性结肠炎患者血清中表达及相关临床意义[D]．沈阳：中国医科大学，2014．

[11]高伟．肿瘤坏死因子-α,白介素-16,白介素-17在溃疡性结肠炎患者外周血和结肠黏膜的表达及意义[D]．石家庄：河北医科大学，2006．

[12]何英，李春明，单景军，等．Th17类细胞因子在溃疡性结肠炎患者中的表达[J]．中国临床医学，2010，17(4)：501-503.

[13]李林静，李治国，朱丽萍，等．溃疡性结肠炎体内Toll样受体5核因子-κB及白细胞介素17表达及相关性研究[J]．中国实用内科杂志，2014，34(10)：996-999.

[14]秦海丽，霍丽娟．IL-13、IL-17在溃疡性结肠炎中的表达[J]．当代医学，2013，21(19)：23-25.

[15]石永强，赵向阳，王辉．溃疡性结肠炎肠黏膜中 Act1、IL-17、NF-κB p65的表达及意义[J]．东南大学学报(医学版)，2013，54(5)：599-602．

[16]王晓娣，董恩钰．白介素-17在溃疡性结肠炎表达的研究[J]．中华消化杂志，2001，21(11)：29-32.

[17]姚宏凤，沈洪，郑凯，等．溃疡性结肠炎患者血浆及肠黏膜组织中IL-23、IL-17的表达及相互关系[J]．世界华人消化杂志，2013，21(29)：3153-3157.

[18]张晓斐，蒋文瑜，于鹏丽，等．Th17细胞及其相关因子在活动期溃疡性结肠炎患者中的表达及意义[J]．世界华人消化杂志，2013，21(1)：19-26.

[19]周安付．溃疡性结肠炎患者血清IL-17,IL-22,IL-23的表达及其临床意义[D]．沈阳：中国医科大学，2014．

[20]AJDUKOVIC J，TONKIC A，SALAMUNIC I，et al．Interleukins IL-33 and IL-17/IL-17A in patients with ulcerative colitis[J]．Hepatogastroenterology，2010，57(14)：1442-1444.

[21]KAPLAN M，YUKSEL M，ATES I，et al．Are sTWEAK and IL-17A levels in inflammatory bowel disease associated with disease activity and etiopathogenesis?[J]．Inflamm Bowel Dis，2016，22(3)：615-622.

[23]D′HAENS G，SANDBORN W J，FEAGAN B G，et al．A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis[J]．Gastroenterology，2007，132(2)：763-786.

[24]TRUELOVE S C，WITTS L J．Cortisone in ulcerative colitis;final report on a therapeutic trial[J]．Br Med J，1955，2(4947)：1041-1048.

[25]CUA D J，TATO C M．Innate IL-17-producing cells:the sentinels of the immune system[J]．Nat Rev Immunol，2010，10(7)：479-489.

[26]CURTIS M M，WAY S S．Interleukin-17 in host defence against bacterial，mycobacterial and fungal pathogens[J]．Immunology，2009，126(2)：177-185.

[27]GEREMIA A，JEWELL D P．The IL-23/IL-17 pathway in inflammatory bowel disease[J]．Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012，6(2)：223-237.

[29]FITZPATRICK L R．Inhibition of IL-17 as a pharmacological approach for IBD[J]．Int Rev Immunol，2013，32(5/6)：544-555.