乌司他丁在重症急性脑血管病伴凝血功能异常患者中的应用

樊敬峰

临床研究发现，重症急性脑血管病(severe acute cerebral vascular disease，SACVD)患者早期即容易出现凝血功能异常，表现为凝血系统和纤溶系统紊乱，严重者可出现弥散性血管内凝血，甚至颅内出血转化[1]。SACVD后继发的全身炎症反应(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)与凝血功能异常的发生、发展密切相关[2]。乌司他丁是目前临床上抗炎性反应因子的主要药物，既往研究主要集中在脓毒症的临床研究领域。本研究尝试运用乌司他丁治疗SACVD伴凝血功能异常的患者，以探讨其改善凝血功能异常及其机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年7月-2016年8月大连市友谊医院神经内科重症监护病房收治的SACVD患者80例，其中男47例，女33例，年龄65～86岁，平均年龄(76.85±9.72)岁，随机分为治疗组42例和对照组38例。急性脑血管病诊断符合1995年全国第四届脑血管病会议的诊断标准，且经过头颅影像学检查确认，其中脑梗死68例，脑出血12例，入组患者均合并意识障碍，GCS评分<12分，均合并凝血功能异常，即凝血酶原时间(prothrombin time，PT)的国际标准化比率≥1.3，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)≥35 S，血小板(PLT)≤100×109/L[3]。排除标准：①发病前14 d内有感染者；②合并心、肺、肝、肾等脏器功能衰竭；③合并恶性肿瘤、血液系统疾病者；④6个月内手术、外伤以及急性心脑血管病史。2组患者的年龄、性别组成、收治时GCS评分、急性脑血管病类型均无明显差异(P>0.05)(表1)。

1.2 方法

1.2.1 PLT、PT、APTT、D-二聚体、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF- α)水平检测 抽取外周静脉血，分别采用全自动血细胞分析仪和血凝分析仪动态监测血常规、凝血功能。检测收治时、治疗后48及72 h PLT、PT、APTT、D-二聚体、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平变化。其中TNF-α水平测定采用放射免疫法，试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司。

1.2.2 处理措施 2组患者均接受常规治疗包括保持呼吸道通畅、控制、监测颅内压、纠正酸中毒、防治感染等。必要时输注血制品，以维持PLT>50×109/L，血红蛋白>90g/L，输注新鲜冰冻血浆维持PT及APTT<正常值上限的1.5倍，输注冷沉淀维持血纤维蛋白原>l .0 g/L。治疗组在常规基础上加用注射用乌司他丁20万U，生理盐水20 mL溶解后静注，1次/8 h，治疗7 d[4]。

2 结 果

2.1 2组患者存活率比较 治疗后28 d对照组患者存活率(55.26%)较治疗组(69.04%)下降(P<0.05)。

2.2 2组凝血指标水平的变化 2组患者初收治时PT、APTT、D二聚体、PLT比较无明显差异(P>0.05)，治疗后48、72 h治疗组和对照组患者凝血指标均较收治时明显改善(P<0.05)。治疗组患者治疗后72 h的PT、APTT、D二聚体水平明显低于对照组，而PLT水平却高于对照组(P<0.05)(表2～3)。

2.3 2组TNF-α水平的变化 从表4可以看出，收治时治疗组和对照组患者血TNF-α的水平无明显差异(P>0.05)，治疗后48、72 h，2组血TNF-α的水平均较收治时升高(P<0.05)，但治疗后72 h治疗组血中TNF-α水平的回落较对照组明显(P<0.05)。

3 讨 论

有研究发现，作为重要的凝血因子，纤维蛋白原在动脉粥样硬化形成、发展及脑梗死形成中发挥重要作用。现大多数学者认为血浆纤维蛋白原水平增高是脑梗死发生、发展的一项独立危险因素。除参与脑梗死的形成外，既往研究提示脑出血患者血浆纤维蛋白原在发病后1、3、7 d持续高水平表达[5]。另外，诸多研究提示脑梗死、脑出血时反映患者抗凝系统活性的蛋白C、蛋白S以及与纤溶系统活性密切相关的纤溶酶原激活物、纤溶酶原激活物的抑制剂的水平均发生异常改变。因此，急性脑血管病时可出现明显的凝血功能紊乱。

表1 2组患者的一般资料比较

表2 2组患者凝血指标水平的变化

注：与同组收治时比较，#P<0.05；与对照组比较，*P<0.05

表3 2组患者凝血指标水平的变化

注：与同组收治时比较，#P<0.05；与对照组比较，*P<0.05

表4 2组患者血TNF-a水平的变化

注：与同组收治时比较，#P<0.05；与对照组比较，*P<0.05

并发MODS是SACVD急性期死亡的主要原因，而来源于局部炎症反应的SIRS是MODS的基础。SIRS时机体炎性细胞过度激活，产生并释放大量细胞因子，通过各种途径激活凝血系统，机体处于高凝状态，同时机体内抗凝、纤溶系统也被充分活化[6]。有研究发现，急性脑血管病时TNF-α、IL-6等引起机体损害的早期炎症介质水平即明显升高，并且TNF-α和IL-6对凝血系统、抗凝系统也产生重要的影响[7]。因此，本研究通过观察作为机体炎症反应中最重要的炎症因子-TNF-α水平以及患者凝血系统的变化，并运用乌司他丁治疗SACVD伴凝血功能异常的患者，探讨其对SACVD凝血功能异常的纠正及其机制。

本研究结果显示，SACVD患者出现明显的凝血功能紊乱以及炎症反应的出现及进展。收治时2组患者血TNF-α水平即开始升高，治疗后48 h2组血TNF- α的水平进一步升高，提示炎症反应持续进展。说明其他脏器易出现损害，也提示脑组织损害的不断进展。其原因在于应激状态下交感神经兴奋，心、肺、肝、肾等脏器的单核巨噬细胞系统激活，分泌产生TNF-α。增高水平的TNF-α作为强力炎症因子，可激活细胞因子网络，促使SIRS的出现，可大量激活凝血酶。此外，TNF-α可下调血栓调节蛋白，致使蛋白C功能降低，而蛋白C作为机体抗凝系统的重要组成部分，发挥显著的抗凝作用，可减少微血管血栓形成[8]。

乌司他丁是从健康成年男性新鲜尿液中分离提取的一种糖蛋白，不仅能够抑制多种蛋白酶及糖和脂类的多种水解酶活性，并且可以抑制TNF-a等炎症因子的过度释放。在以往的临床研究中乌司他丁主要涉及脓毒症领域。乌司他丁具有广谱抗炎症反应作用，本研究在常规治疗基础上治疗组采用乌司他丁进行处置，发现其具有改善凝血功能的作用。本研究ASCVD的患者在使用乌司他丁治疗后72 h TNF-α水平的下降幅度较对照组明显，PT、APTT、D二聚体、PLT水平的改善也较对照组显著。其原因在于乌司他丁发挥其广谱拮抗炎性因子，降低了后者激活、促生凝血因子和干扰抗凝、纤溶系统的作用。另外，乌司他丁具有保护血管内皮细胞的作用[4]，从血管内皮保护的角度减少内皮下组织对凝血系统的激活，进而达到平衡凝血、抗凝以及纤溶系统的作用。此外，本研究治疗组治疗后28 d存活率高于对照组，提示乌司他丁可以通过减轻炎症反应，改善凝血功能，减轻脑组织和其他器官损伤，进而降低SACVD患者的死亡风险。

综上所述，本研究发现在SACVD伴凝血功能异常患者的诊治中使用乌司他丁，患者PT、APTT、D二聚体、PLT等指标水平改善更为明显，反应炎症水平的TNF-α水平的下降更为突出，并且经过乌司他丁的治疗，SACVD的患者死亡风险下降。但由于本研究样本例数较少，还需要大样本数据的进一步分析。

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