烷基氯代物在光照下铜催化的三氟甲基化反应

方文智，朱燕舞

（合肥工业大学化学与化工学院，安徽 合肥 230009）

三氟甲基基团能显著增强有机化合物的化学稳定性、疏水性以及新陈代谢稳定性等，使得三氟甲基基团成为组成药物中间体的非常重要的结构单元[1]。因此，把CF3基团引入到有机分子中成为化学家的一项重要课题。卤代烃的三氟甲基化，也成为人们研究的重点。在卤代烃的三氟甲基化中，我们研究最多的是芳基卤代物、烯基或炔基卤代物。这是由于芳基卤代物、烯基或炔基卤代物中的卤素与sp2（或sp）碳相连，活性较强，非常容易与三氟甲基试剂发生反应，形成C（sp2）-CF3（或C（sp2）-CF3）键。而烷基卤代物中，与卤素相连的碳为sp3碳，其稳定性较强，活化能力相对较差，不易发生反应，想要构建C（sp3）-CF3键十分困难。所以，烷基卤代物的三氟甲基化具有十分重要的研究价值，这有助于我们构建一种非活化 C（sp3）-CF3键。

传统上，烷基卤代物的三氟甲基化最简单的方法是先把烷基卤代物变成烷基硼酸或烷基硼酸钾盐，再由烷基硼酸或烷基硼酸钾盐完成三氟甲基化。2012年，傅尧课题组[2]就用这种方法先将烷基卤代物变成烷基硼酸，再用烷基硼酸与铜作用下发生氧化，与TMSCF3偶联，实现烷基的三氟甲基化。

近几年，人们也不断尝试用烷基卤代物直接完成三氟甲基化。2011年,Shibata等[3]用苄基溴在铜催化下实现三氟甲基化。本反应中，三氟甲基正试剂与铜生成CF3Cu中间体，再与苄基溴反应生成产物。本反应的意义主要有两点：一是为烷基的三氟甲基化提供了合成路径，这是最主要意义；二是为芳基化合物的三氟乙基化开辟了途径。

2012年，Nishibayashi等[4]用 TMSCF3和烯丙基的溴化物在铜的作用下发生反应。本反应以CuTc为催化剂，KF为碱，THF为溶剂，在60℃下反应20h。本反应条件简单，操作方便，选择性好，为烯丙基的三氟甲基化提供了新的途径。

上述这些反应虽然实现了烷基卤代物直接完成三氟甲基化，但是都是在较高温度下完成的，而且大多只能实现烷基溴代物的三氟甲基化，对于烷基氯代物则选择性较差。主要原因是烷基氯代物的稳定性更好，不易参与反应。如何简单高效地完成烷基氯代物的三氟甲基化成为研究的重点。

最近几年，光催化的有机反应成为人们研究的热点。受此启发，我们拟采用3-氯苯丙酮与三氟甲基三甲基硅烷在光照下，在铜催化剂与碱的作用下实现烷基氯代物的三氟甲基化（图1）。

图1 设想的烷基氯代物三氟甲基化反应

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Varian Mercury-600 MHz核磁共振仪；气质联用仪（美国 Thermo Electron Corporation Trace 1300 ISQ）；RE-52AA旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；WRS-2三用紫外分析仪（上海精密实业有限公司）；手套箱；IKA磁力搅拌器；25W紫外灯；薄层硅胶GF 254板；柱层析所用硅胶为青岛海洋化工公司（200～300目）。

3- 氯苯丙酮、三氟甲基三甲基硅烷（t）、KF、碘化铜、N，N- 二甲基乙酰胺（DMAc）、乙醚、无水 Na2SO4。石油醚（60℃～90℃），乙酸乙酯使用前重蒸。

1.2 反应机理

本反应机理如图2所示。首先TMSCF3与铜（I）催化剂在碱溶剂中反应生成CuICF3。然后，在光的作用下失去电子成为二价铜的[CuIICF3]+，[CuIICF3]+在溶剂中与3-氯苯丙酮反应生成[CuIICF3]Cl和一个烷基自由基，最后烷基自由基与[CuIICF3]Cl生成产物E。反应中由于有光的参与，使得B至D的反应能量与无光相比大大降低，反应变得容易，反应条件也温和了很多。

图2 烷基氯代物三氟甲基化反应的反应机理

1.3 反应步骤

在手套箱中，用分析天平称取3-氯苯丙酮（0.25mmol，42mg），20%CuI（约9.8mg），3eqKF（约45mg）放入已经干燥好含有小磁子的15mL的石英反应管中。再依次加入3eqTMSCF3（约120μL，250μL的注射器吸取）和2mL的DMAc（2.5mL注射器吸取）。用真空硅脂密封反应管，放在搅拌器上搅拌，打开紫外灯，开始反应。操作时，要防止紫外伤害。

反应24h后，关闭紫外灯和搅拌器，向反应管中加水淬灭反应。随后用乙醚萃取反应液，取上层有机相，再用乙醚对水相萃取3次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去有机相中的溶剂，用粗硅胶拌样。用硅胶色谱柱对产物进行纯化分离，柱层析用石油醚得到产物，分离所得到的产物并放在真空干燥箱干燥，除去产物中残留的溶剂，最终得到目标产物。

2 结果和讨论

2.1 不同光源对反应的影响

首先考查了不同光源对反应的影响，反应物与催化剂投料量为：3- 氯苯丙酮 （2mg，0.25mmol）、氟化钾（45mg，0.75mmol）、TMSCF3（120μL，3eq）、CuI（9.8mg，0.05mol），依次加入反应管中，以 DMAc（2mL）为溶剂，室温下反应24h。产率为柱层析分离算得，实验结果见表1。

表1 不同光源对反应的影响

从表1看出，蓝光、白光、无光下，反应不会进行；而在紫外光下，反应产率相当不错。这说明紫外光是本反应的必要条件，所以，选紫外线为反应光源。

2.2 不同种类催化剂对反应的影响

确定光源后，考查了不同种类催化剂对反应的影响。反应物与催化剂投料量为：3-氯苯丙酮（2mg，0.25mmol）、氟化钾（45mg，0.75mmol）、TMSCF3（120μL，3eq）、铜（I）催化剂（0.05mol），依次加入反应管中，以DMAc（2mL）为溶剂，室温下紫外光照射反应24h。产率为柱层析分离算得，实验结果见表2。

表2 不同铜（I）催化剂对反应的影响

从表2看出，选用CuCl、CuBr或有机铜CuTc时，反应几乎没产物。 CuCN、CuSCN、Cu（CH3CN）4BF4、Cu（CH3CN）4PF时，反应产率11%～14%。选用CuI时，产率明显提高，所以确定CuI为催化剂。

2.3 催化剂用量对反应的影响

3-氯苯丙酮、氟化钾、TMSCF3投料量和反应温度、光照时间同前，与不同量的铜（I）催化剂依次加入反应管中，以DMAc（2mL）为溶剂。产率为柱层析分离算得，实验结果见表3。

从表3看出，无铜催化剂时，基本无反应，该实验说明铜源是反应进行的必要条件；增加铜催化剂量可提高反应产率，达到0.05mol时，产率基本稳定。所以，取CuI量为0.05mol为优选条件。

表3 铜（I）催化剂用量对反应的影响

2.4 不同种类的碱对反应的影响

表4 不同种类的碱对反应的影响

从表4看出，除氟化钾有较好产率外，其余均无产率，所以此反应中的碱选择氟化钾。

2.5 溶剂种类对反应的影响

3-氯苯丙酮、氟化钾、TMSCF3投料量和反应温度、光照时间同前，CuI（9.8mg，0.05mol）依次加入反应管中，再加入不同溶剂（2mL）。产率为柱层析分离算得，实验结果见表5。

从表5看出，在二氯甲烷和二氯乙烷中不能发生反应；二甲亚矾、乙腈、1，4-二氧六环中产率不高。N，N-二甲基甲酰胺（DMF）和 N，N-二甲基乙酰胺（DMAc）中产率较高；所以，选DMAc为溶剂。

表5 溶剂种类对反应的影响

2.6 反应时间对反应的影响

3-氯苯丙酮、氟化钾、TMSCF3投料量和反应温度同前，CuI（9.8mg，0.05mol）依次加入反应管中，以 DMAc（2mL）为溶剂，紫外光照反应不同时间。产率为柱层析分离算得，实验结果见表6。

表6 反应时间对反应的影响

从表6看出，随着时间推移，产率渐渐提高，大于24h后，产率变化不大。所以，反应时间为24h最好。

3 结论

本反应为烷基卤代物的三氟甲基化提供了一个新的反应体系。采用3-氯苯丙酮、TMSCF3为主反应原料，以碘化亚铜为催化剂，DMAc为溶剂，在氟化钾的作用下，经条件筛选，室温下，紫外光照反应，合成出烷基三氟甲基产物，反应产率良好（67%）。

[1]王光祖，赫侠平，戴建军，等.铜促进的三氟甲基化反应研究进展[J].有机化学，2014，34（5）：837-851.

[2]Xu J，Xiao B，Xie C Q，et al.Copper-promoted Trifluoromethylation of Primary and Secondary Alkylboronic Acids[J].Angew.Chem.Int.Ed.，2012，51（55）：12551-12554.

[3]Kawai H，Furukawa T，Nomura Y，et al.Cu-mediated Chemo-selective Trifluoromethylation of Benzyl Bromides Using Shelf-stable Electrophilic Trifluoromethylating Reagents[J].Organic Letters，2011，13（14）：3596-3599.

[4]Miyake Y.，Ota S.，Nishibayashi Y.Copper-catalyzed Nucleophilic Trifluoromethylation of Allylic Halides：A Simple Approach to Allylic Trifluoromethylation[J].Chem.-Eur.J.，2012，18（42）：13255.