2-氨基噻二唑的合成及工艺优化

王 伟，王 莉，褚明杰

（安徽农业大学理学院，安徽合肥230036）

噻二唑衍生物是一种重要的有机中间体，最早应用于医药领域[1]，先锋5号、甲氮酰胺等都含有其母核[2]。在农药方面，噻二唑可合成抗菌药[3]、杀虫药[4]、植物生长调节剂[5]等；噻二唑衍生物也可作为多齿配体，因为它们具有较强配位能力的S、N杂原子，能和很多金属离子形成配合物[6]。现如今，噻二唑的应用越来越广泛。因此，对噻二唑衍生物合成的研究具有重要意义。本研究以取代苯甲酸和氨基硫脲为原料，在三氯氧磷作氯化试剂条件下合成氨基噻二唑类衍生物，通过单因素优选法确定最佳反应条件以缩短反应时间，提高产率，为该类化合物的绿色合成提供了方法。

1 实验部分

1.1 主要仪器设备

圆底烧瓶（25mL）、冷凝管、分液漏斗（250mL）、烧杯（10mL、100mL）、移液管（10mL）、布氏漏斗、抽滤瓶（100mL）、橡胶管、玻璃棒。

AUY200电子天平（SHIMADZU Corporation Japan）、SHB-B95循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）、85-1恒温磁力搅拌器（金坛市杰瑞尔电器有限公司）、KQ-200TDV高频数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）、RE-5203旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）、GW320红外灯（海南嘉和电器厂）、BCD-450ZE9N美菱冰箱（合肥美菱股份有限公司）、BI RAD FTS-40红外光谱仪、Agilent DD2600Hz核磁共振仪。

1.2 主要化学药品

无水硫酸钠（AR，天津博迪化工股份有限公司）、无水乙醇（AR，国药集团化学试剂有限公司）、NaOH（AR，西陇化工股份有限公司）、NaCl（AR，盛庆和化工有限公司）、乙酸乙酯（AR，苏州海港化工）、POCl3（天津市光复精细化工研究所）、对硝基苯甲酸（98%，阿拉丁化学有限公司）、间氟苯甲酸（98%，阿拉丁化学有限公司）、对甲氧基苯甲酸（98%，济南汇丰达化工有限公司）、对溴苯甲酸（98.0%，常州康乐化工）、氨基硫脲（AR，阿拉丁化学有限公司）。

1.3 氨基噻二唑的合成方法

将不同取代基的苯甲酸（5mmol）和氨基硫脲（5mmol）溶于三氯氧磷中（10mL），搅拌，加热至 85℃回流，反应6h，倒入冰水中，用50%的氢氧化钠溶液调节溶液pH至8～9，用乙酸乙酯萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，乙醇重结晶得到白色固体。

2 结果与分析

影响氨基噻二唑类衍生物产率的因素主要有三氯氧磷用量、反应温度、反应时间等，实验以R=4-NO2为例加以讨论。

2.1 三氯氧磷的量对产率的影响

准确称取对硝基苯甲酸（5mmol）和氨基硫脲（5mmol），通过改变三氯氧磷的用量，其他反应条件恒定，探究三氯氧磷用量和产率的关系，见表1。

表1 三氯氧磷的用量对产率的影响

由表1可以得出：随着三氯氧磷用量的增加，产率增加，如三氯氧磷的用量由8mL增加至10mL，产率由68%升至83%。增加到一定程度时产率下降，如三氯氧磷的用量由10mL增加至12mL，产率由83%降至72%，主要是因为三氯氧磷过多，体系粘度增加，搅拌不匀，整个反应体系温度下降所致，因此最佳三氯氧磷用量为10mL。

2.2 反应温度对产率的影响

通过改变反应温度，其他反应条件恒定，探究反应温度和产率的关系，如表2。

表2 反应温度对产率的影响

由表2可以得出：随着温度的升高，产率增加，如温度从65℃升至75℃，产率由69%升至74%。温度增加到一定程度产率降低，如温度从85℃升至105℃，产率由82%降至73%，因此最适反应温度为85℃，导致这一结果的主要原因是温度过低反应速度较慢，温度过高时副反应有可能增多。

2.3 反应时间对产率的影响

通过改变反应时间，其他反应条件恒定，探究反应时间和产率的关系，如表3。

表3 反应时间对产率的影响

由表3可以得出：反应时间过短时，反应物反应不充分，产率低，如反应时间为4h，产率为60%；反应时间太长，副反应增多，副产物的含量增多，也影响反应的产率，如反应时间延长至8h，产率却下降至69%，因此最佳反应时间为6h。

2.4 化合物的表征

2.4.1 化合物表征数据

采用KBr压片法测定目标化合物的IR;以CDCl3和DMSO为溶剂，TMS为内标，在600 MHz核磁共振仪进行1H NMR和13CNMR分析。

化合物 a1HNMR（600MHz，CDCl3）δ8.30（d，J=8.5Hz，2H），7.98 （d，J=8.5Hz，2H），5.27 （s，2H）;IR（KBr，cm-1）1600（C=N）3200（苯环 =C-H）3350（-NH2）1680（=C-H）1540（-NO2）.

化合物 b1HNMR（600MHz，CDCl3）δ7.73（d，J=8.8Hz，2H），6.94 （d，J=8.9Hz，2H），5.25 （s，2H）;IR（KBr，cm-1）1600（C=N）3200（苯环 =C-H）3350（-NH2）1680（=C-H）1420（C-Br）.

化合物 c1HNMR（600MHz，CDCl3）δ7.38（dd，J=11.99.3 Hz，2H），7.23（dt，J=13.8，7.0Hz，1H），6.94（dd，J=11.3，5.3Hz，1H），6.28（s，2H）;IR（KBr，cm-1）1600（C=N）3200（苯环 =C-H）3350（-NH2）1680（=C-H）1300（C-F）.

化合物d1HNMR（600MHz，CDCl3）δ7.73（d，J=8.4Hz，2H），6.94（d，J=8.5Hz，2H），5.25（s，2H），3.85（s，4H）;IR（KBr，cm-1）1600（C=N）3200（苯环 =C-H）3350（-NH2）1680（=C-H）1200（-CH3O）.

2.4.2 谱图分析

在化合物a的1HNMR谱图中，化学位移3.31和2.51分别为DMSO的水峰和残留的溶剂峰，该化合物有三种H，苯环位置靠近硝基的H由于受到硝基吸电子效应的影响，该H的质子振动信号移向低场，化学位移变大，所以8.30为靠近硝基H的吸收峰，7.98附近的双重峰为苯环上的另外两个H的吸收峰，氨基上的H由于存在共轭效应，该H的化学位移也变大，5.27为氨基H的吸收峰。

在化合物d的IR谱图中，波数在1600cm-1附近有个C=N的伸缩振动吸收峰；3200cm-1有一个苯环=C-H的伸缩振动吸收峰；3350cm-1为-NH2伸缩振动吸收峰，1680cm-1为=C-H的面内弯曲振动峰，在1200 cm-1有一强吸收峰，为C-CH3O的伸缩振动峰。

3 结论

本课题用三氯氧磷合环法[7]，以一系列苯甲酸衍生物和氨基硫脲为原料，在三氯氧磷作用下合成一系列噻二唑类衍生物。通过IR及1H NMR等方法对合成的化合物进行结构表征，同时探究三氯氧磷的用量、反应温度、反应时间对收率的影响。利用单因素试验优选所得最佳合成路线为三氯氧磷10mL，反应温度85℃，反应时间6h，产率可达到80%以上。

[1]周艳芬，陈宏博.1，3，4-噻二唑及其衍生物的研究进展[J].化工中间体，2009（6）：21-25.

[2]谢兵，吴富祥.1，3，4-噻二唑衍生物的合成和生物活性研究进展[J].广东化工 ，2009（7）:87-89.

[3]张自义，陈新.稠杂环化合物研究——Ⅰ.3-（4′-吡啶基）-6-芳基-均-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑的合成及其抗菌性能[J].化学学报，1991，49（5）:99-106.

[4]李兴海，凌云，杨新玲.含噻二唑环苯甲酰脲化合物的合成及杀虫活性[J].化学通报，2003，66（5）:333-336.

[5]车超，毛淑芬，覃兆海.2-氨基 -5-（2-氯吡啶 -4-基）-1，3，4-噻二唑衍生物的合成及生物活性 [J].应用化学，2002（8）:795-797.

[6]吴腊梅，何为，李志有，等.含1，3，4-噻二唑希夫碱衍生物及其金属配合物的合成和荧光性能研究 [J].中南民族大学学报（自然科学版），2014（4）:20-25.

[7]Mullick,Pooja,Khan,et al.Ozair:Synthesis,Characterization and Antimicrobial Activity of New Thiadiazole Derivatives[J].Bulletin of the Korean Chemical Society,2010,36（2）:468-476.