现代医疗的精准之路

■文/王国强

王国强，中国科协创新战略研究院研究员，博士，主要研究方向是科技史、科技政策和科技传播。

自2015年1月20日，美国前总统奥巴马提出“精准医疗倡议”（precision medicine initiative，又译为精准医学计划）以来，精准医疗就一直热潮不退。其概念最早出现在2011年11月2日美国国家研究理事会发布的《迈向精准医疗：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系》研究报告中。报告认为，精准医疗是“一种与个体分子病理学特征（如基因组信息）相匹配的诊断和治疗策略”。2012年，美国国家卫生研究院进一步给出的定义是：“精准医疗是一种建立在了解个体基因、环境及生活方式基础上的新的疾病治疗和预防方法”。2015年，奥巴马在“精准医疗倡议”中解释说：“把按基因匹配癌症疗法变得像匹配血型那样标准化，把找出正确的用药剂量变得像测量体温那样简单。总之，每次都在恰当的时间给恰当的人使用恰当的疗法。”可见，精准医疗的目的就是要找出一种新的疾病治疗和预防的方法。

尽管精准医疗概念提出的时间并不长，但是人类谋求“精准”治疗和预防疾病方法的历史可谓源远流长。几千年来，人类在利用各种方法手段同疾病的对抗中取得了许多治疗和预防的重大成就，积累了丰富的知识经验，成就了中西方各国的传统医学。19世纪中叶是传统医学和现代医学的分水岭，特别是20世纪以后，建立在现代科学技术基础上的临床医疗成就斐然，既有医疗技术的创新突破，也有医疗模式的观念变革，更有战胜重大疾病的实践探索。现代医疗则经历了从经验医疗、循证医疗到精准医疗的不同阶段，呈现出螺旋式上升的发展趋势。

化学治疗的希望

药物治疗是最古老的医疗方法之一，生病的人出于本能都会寻找某种药草，这种经验形成了各国传统药物学著作。19世纪下半叶，药材研究逐渐转化为以实验室为基地的药物学，系统的化学分析使许多新药相继问世。

●“606”开创了抗微生物感染的化学疗法

19世纪后叶，一些化学药物是直接从植物中提取的，如奎宁、吗啡；一些化学药物则是进行化学合成的，如阿斯匹林。有意识地开辟化学治疗领域，把化学和医学结合在一起，当首推德国药物学家埃尔利希（Paul Ehrlich）。19世纪末，他就提出免疫理论侧链学说和化学治疗的思想，认为可以用自然抗体的理论，人工合成出对人无害而能杀死细菌的化学药物。1907年，埃尔利希首次发现“锥虫红”染料能杀死一种发生在非洲的昏睡病病原锥虫，而对人无害。从此，埃尔利希开展了一系列的药物合成工作。

1909年，埃尔利希同其日本学生秦佐八郎开始共同研究，成功地用编号为“606”的有机砷制剂药物杀死了梅毒螺旋体。1910年，埃尔利希将其命名为“洒尔弗散”（Salvarsan），1911年获美国专利登记。埃尔利希及其助手用4年的时间筛选出“606”号砷苯化合物，以至于人们在谈到他的成就时往往把“606”认为是第606次实验。1912年，埃尔利希又发明了“606”的改进制剂“914”，又称“新洒尔弗散”，使长期流行的梅毒得到有效治疗，影响极大，以至后人视埃尔利希为“化学疗法之父”。后来，“606”和“914”药物因不良反应太大，而被抗生素类药物替代。

●“百浪多息”续写化学治疗之梦

“606”的成功，让埃尔利希试图找到同样有效的“化学魔弹”一举击败其他许多疾病，但没有成功。1929年，德国化学家多马克（Gerhard Domagk）另辟蹊径，开始从不含金属盐的物质中寻找药源。1932年，多马克发现氨基苯磺酸的衍生物，通称百浪多息（prontosil），对小白鼠的葡萄球菌感染有很好的疗效，开辟了人工合成对人无害而具有高效杀菌药物的新途径。适值他的女儿染上丹毒（一种链球菌感染），他死马当活马医，居然用百浪多息治好了她。1935年，多马克在公开发表的论文中报告了百浪多息的效果。此后，人们陆续发现磺胺药物还能杀死链球菌、肺炎双球菌、脑膜炎双球菌、淋球菌等。多马克因此荣获1939年诺贝尔生理学或医学奖。磺胺药物不仅对20世纪的医疗产生很大影响，而且至今在医疗上仍占有重要地位。

现代治疗方法大事记

A Brief History

1846年美国牙科医生莫顿首次用乙醚成功完成无痛拔牙手术，成为麻醉史上重要转折点。

1861年英国外科医师李斯特研发出石炭酸消毒技术，挽救了亿万人的生命，掀起了外科手术的一场革命。

1885年法国科学家巴斯德研制出的狂犬病疫苗首次成功应用于人体，轰动了世界。

1904年发现的毒性更小的局部麻醉剂普鲁卡因，改变了过去无论大小手术均需要全麻的局面，开创了麻醉学的新纪元。

1906年法国人卡雷尔首次成功把输血者的动脉直接连接在受血者的静脉上。

1909年德国药物学家埃尔利希同其学生成功地用编号为“606”的有机砷制剂药物杀死梅毒螺旋体，开辟化学疗法之路。

1928年英国细菌学家弗莱明发现青霉素，开启抗生素治疗时代。

1932年德国化学家多马克发现氨基苯磺酸的衍生物，开辟了人工合成高效杀菌药物的新途径。

1935年美国生化学家斯坦利第一个取得了烟草花叶病毒的结晶，拉开了病毒研究的序幕。

1944年美国微生物学家瓦克斯曼发现了链霉素，并建立抗生素概念及理论。

1952年美国医生索尔克制备出具有免疫效应的脊髓灰质炎疫苗。

1954年美国医生默里第一次在一对同卵双生姊妹间成功进行了肾移植。

1972年英国流行病学家科克伦提出，科学的方法评估疾病是确定医疗方法的唯一途径，标志着循证医学的诞生。

1978年第一位“试管婴儿”诞生，标志着生殖技术取得重大突破。

1979年美国人克莱因率先在小鼠中成功转入了一个有活性的基因，研制出世界上第一只转基因小鼠。

1990年美国人安德森开始了第一例获批的人体基因治疗试验。

2011年美国国家研究理事会发布《迈向精准医疗：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系》研究报告。

2015年美国前总统奥巴马提出“精准医疗倡议”。

抗生素治疗的辉煌

19世纪末，一些微生物学家就观察到“一种生物消灭其他生物以求生存”的抗生现象。青霉素是第一个被偶然发现的抗生素，它不仅给医学带来革命性的变化，而且证明天然产物仍是治疗重大疾病药物的主要来源，如青蒿素等。

●青霉素开启了抗生素治疗的新时代

1922年，英国细菌学家弗莱明（Alexander Fleming）发现人的眼泪和唾液里含有一种能灭菌的被其称为溶菌酶的物质。之后，他开始进行培养变异实验。1928年9月，弗莱明发现在葡萄状球菌培养皿中长出了青色霉菌，周围出现了一小圈空白清澈的区域，原先生长在这里的金黄色葡萄状球菌菌落消失了。或出于好奇，或出于职业的敏感，弗莱明开始在一个纯粹的培养皿中培养这种霉菌，结果发现它能产生一种杀死葡萄状球菌的物质，即青霉素，又名盘尼西林。进一步的实验还表明，青霉素还能杀死链球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、肺炎球菌等许多传染病菌。1929年，弗莱明在《英国实验病理学杂志》发表了他的发现。但是，在弗莱明的后续研究中，不仅发现青霉素的培养非常困难，而且提纯也遭到失败。因此，青霉素在发现后将近10年内没有进展。

1935年，英国生化学家钱恩（Boris Chain）和病理学家弗洛里（Walter Florey）领导的溶菌酶和抗菌物质研究小组，偶然发现了弗莱明的文章，重新研究了青霉素的性质、分离和化学结构，并解决了浓缩问题，使批量生产成为可能。1940年，两人把重新研究的结果发表在《柳叶刀》上。1941年，弗洛里和其同事希特利（Norman Heatley）在美国实验室第一次完成了大规模生产实验。1943年1月，青霉素第一次成功用于医治人的疾病，多次临床试验证明，其对猩红热、白喉、梅毒等具有显著疗效。至此，青霉素成为“灵丹妙药”，弗莱明、钱恩和弗洛里也因此获得了1945年诺贝尔生理学或医学奖。

●抗生素创造了辉煌也带来了困惑

受青霉素发现的启发，1932年美国微生物学家瓦克斯曼（Selman A.Waksman）开始研究“结核杆菌落入土壤后为什么会被杀死”的问题。经过长达10多年针对1万多种菌类的实验，1944瓦克斯曼和他的研究生终于用同样的原理从灰链丝霉菌的培养基提取出一种有抗结核杆菌的药物链霉素，使长期难以治愈的结核病（俗称“痨病”，又称“白色瘟疫”）得到有效治疗，再次震动了医学界。1942年，瓦克斯曼首次将“anti”和“biotic”连在一起，创造了“antibiotic”（抗生素）这一概念，并对其进行了精确定义，制定了发现抗生素的系统方法并为其他实验室所应用。因此，有人认为他才是真正的“抗生素之父”。1952年，瓦克斯曼获得诺贝尔生理学或医学奖。

如果说青霉素的发现多少有点偶然性，那么链霉素的发现则是瓦克斯曼持之以恒的结果。此后，人们又在1947年发明了氯霉素，1948年发明了金霉素，1950年发明了土霉素、制霉素和四环素，1981年发明了阿莫西林等。但是，使人类始料未及的是，抗生素的使用带来了对抗生素有更大抵抗力的细菌。耐药细菌越来越多，不仅细菌抗药基因传给后代，而且还影响其他细菌。因此，现在政府的健康机构在世界范围推荐医生限制处方抗生素的使用，仅在其他治疗方式没有作用的时候才使用它们。

免疫疗法的成功

人体具有免疫力很早就被人们注意到。16世纪中国民间就有人痘种术，18世纪欧洲就知牛痘可预防天花。直到1789年，英国医生詹纳（Edward Jenner）发明了减弱牛痘疫苗后，免疫疗法大门才被打开。

●狂犬病毒疫苗开人用免疫疗法之先河

1879年，法国科学家巴斯德（Louis Pasteur）在研究抗鸡霍乱菌的减弱疫苗时认识到，鸡霍乱弧菌经过连续几代培养，接种到鸡身上后，可使鸡产生主动免疫力。1881年，他用这种方法制成了抗炭疽杆菌的减弱疫苗。1884年，巴斯德又研制成功抗狂犬病毒疫苗。1885年7月6日，巴斯德研制出的狂犬病疫苗首次成功应用于人体，轰动了世界，被誉为“疫苗之父”。

进入20世纪，免疫疗法又取得了一些进展。1903年，英国医生赖特（Almroth Wright）制备出抗伤寒疫苗。抗结核病疫苗的研制则较为曲折，历经了40多年。1906年，法国巴斯德研究所医生卡尔梅特（Albert Calmette）和介朗（Camille Guérin）开始实验从牛奶中分离出的结核杆菌。1907年，二人发现牛胆汁可以减弱结核杆菌毒性。之后，他们用13年时间连续做了231次减弱毒性培养，终于在1920年获得一种无害而有效的稳定疫苗。为纪念二人的功绩，此疫苗被命名为卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）。1921年7月，卡介苗开始人体实验，此后在英美等国推广使用。由于产品质量等问题，直到20世纪50年代才肯定了卡介苗是无毒有效的抗结核病疫的免疫疫苗。1956年，脊髓灰质炎减毒疫苗研制成功。1976年，乙型肝炎疫苗研制成功。1986年，首次利用基因重组技术的乙肝疫苗研制成功。

●脊髓灰质炎疫苗的面世催生出现代医疗的新方法

对病毒病的免疫疗法，除预防天花和狂犬病的疫苗外，很长一段没有成功的事例。但是，人们逐渐发现并认识到，麻疹、腮腺炎、狂犬病、水痘、天花、流感等都是病毒传染的疾病。1935年，美国生化学家斯坦利（Wendell M. Stanley）第一次取得了烟草花叶病毒的结晶，拉开了病毒研究的序幕。

20世纪40年代，借助电子显微镜和化学分析，人们认识到病毒是由核酸和构成外壳的蛋白质组成的，且能够杀菌的化学药物和抗生素对多数病毒没有疗效。于是，人们把防治病毒的希望寄托在免疫治疗上。1952年，美国医生索尔克（Jonas Salk）制备出具有免疫效应的疫苗，并公布了自己的发现。1954年，索尔克开始疫苗的临床试验，在150万的6～9岁儿童中，给1/3的儿童接种了疫苗，1/3的儿童接受的是安慰剂，最后的1/3儿童作为控制组，什么也没有注射。1955年，索尔克宣布，90%的临床试验参与者未感染脊髓灰质炎，索尔克疫苗是安全的。但是，由于一家疫苗工厂的错误，造成200名儿童感染，11名儿童死亡，以至于直到1957年才完全肯定索尔克疫苗的安全性和有效性。

1958年，出生于波兰的美国微生物学家萨宾（Albert Sabin）认为，使用高活性病毒做疫苗比使用杀死的病毒更加有效、更加安全，并研制出口服减弱活疫苗，很快被广泛采用。但是，索尔克和萨宾一直互相批评对方的观点，争论不休。二人争论的焦点是到底哪一种治疗方案真正有效，实质是怎样不让人们浪费时间和不用拿自己的健康去冒险尝试那些无效的治疗方案。1972年，英国流行病学家、内科医生科克伦（Archie Cochrane）提出，用科学的方法评估疾病才是确定医疗方法的唯一途径，通过寻找某种治疗方法是否有效的证据能够做出更好的决定。科克伦把这种方法称为循证医学。20世纪70年代后期，日益发展和完善的临床流行病学促进了临床医学信息科学的发展和循证医疗实践，并逐渐大行其道。

外科手术的进步

外科医疗与人类文明一样古老，早在5000年之前就出现了开颅手术。从19世纪下半叶至今，随着医学技术的进步，外科手术逐步从大胆创新的“割治”技术阶段进入到“复原与更换”手术的精细时代。

●麻醉、消毒和输血技术的进步为外科手术铺平了前进的道路

麻醉避免了手术产生的剧痛。鸦片、印度大麻、酒精是古代手术最早使用的镇痛药。1846年，美国牙科医生莫顿（William Morton）首次用乙醚成功完成无痛拔牙手术。此后，手术中使用乙醚被迅速推广，成为麻醉史上重要转折点。由于乙醚经常导致患者呕吐，很快就被氯仿取代。1947年，英国爱丁堡大学医学院教授辛普森（James Y. Simpson）首次用氯仿完成助产手术。有效麻醉术的问世，使侵入式外科手术得以实施。1904年发现的毒性更小的局部麻醉剂普鲁卡因，改变了过去无论大小手术均需要全麻的局面，开创了麻醉学的新纪元。20世纪50年代以来，新的麻醉药不断出现，麻醉由吸入改为血管注入，有时还配合降低体温，同时要求患者身体的情况与手术的需要紧密结合起来，使麻醉技术更加“精准”，并逐步发展成为一门独立的学科。

消毒大大降低了早期外科手术的死亡率。19世纪40年代，匈牙利产科医生塞麦尔维斯（Ignaz Semmelweis）首次提出，医生会散播感染原，后因受保守派的强烈反对抑郁而死。1861年，英国外科医师李斯特（Joseph Lister）研发出石炭酸消毒技术。1867年，李斯特在《柳叶刀》上公布了他的消毒方法。1881年，德国细菌学家科赫（Robert Koch）提出用蒸汽灭菌法为手术工具消毒。1890年，美国医生霍尔斯特德（William Halsted）倡导使用橡胶手套。到了20世纪，口罩、橡胶手套、手术衣、现代化的手术房开始出现，无菌环境大大降低了感染的风险，手术成功率大幅上扬。

输血成为外科手术的重要保障。早在18世纪就有人尝试将输血运用在外科手术中。先是有人把动物血输入人体内，当然不可能成功。后来有人进行人体之间血液输入，出现有时成功有时失败的情况。直到20世纪初，这个问题才得以解决。1901年，美籍奥地利人兰德施泰纳（Karl Landsteiner）发现了血型，认识到人体存在A、B、O三种不同的血型。1902年，他又发现AB型血型。兰德施泰纳指出，不同血型的人相互输血会造成凝血现象，导致死亡。后来发现，同型血相互输血，危险很小；O型血同其他血型的血不产生凝聚现象；AB型血在接受A、B、O型血时不发生凝集现象，而给A、B、O型的人输血时，则发生凝聚现象。这一发现，使输血成为一件安全的事情。1906年法国人卡雷尔（Alexis Carrel）首次成功把输血者的动脉直接连接在受血者的静脉上。1914年，一些学者发现了柠檬酸钠的抗凝作用，出现了间接输血法和血库。1927年，兰德施泰纳移居美国后，陆续又发现M、N、MN、RH血型。兰德施泰纳也因此荣获1930年诺贝尔生理学或医学奖。在第二次世界大战中，输血技术被广泛采用，使许多伤兵得到救治。

●透视与体内监控技术的发展让手术游刃有余

自1895年德国物理学家伦琴（Wilhelm Rontgen）发现X射线以来，外科手术逐步摆脱直觉而走向“精准”。1900年前后，心电仪的出现提升了心脏疾病诊断能力。1929年前后，心导管技术的出现使心、肝功能研究成为可能。20世纪50年代，超声扫描仪成为心脏外科、产科医生不可或缺的诊断工具。70年代前后，CT、PET、MRI、光纤内窥镜等可视化医疗仪器的发明让疾病诊断更加精准。可以说，这些技术的进步让病灶无论在身体的哪个体腔、器官，手术刀割治即可，所向披靡。

心、肺、肾功能控制和维持体液平衡的技术，使外科医疗从割治的阶段转入“复原与更换”的阶段。1958年，第一个植入人体的人工心脏起搏器诞生。现在，植入的人工物品如隐形镜片、耳蜗、血管、心脏瓣膜等比比皆是。现代器官移植始于20世纪50年代。1954年，美国医生默里（Joseph Murray）第一次在一对同卵双生姊妹间成功进行了肾移植。1963年，哈迪（James Hardy）进行了肺移植。同年，斯塔泽尔（Thomas Starzl）进行了肝移植。1966年，列海（Richard Lillehei）进行了胰移植。1967年，南非外科医生巴纳德（Christiaan Barnard）又成功进行了心脏移植。1978年，第一位“试管婴儿”诞生，标志着生殖技术也取得重大突破。80年代，机器人手术开始出现，机械臂可以在人体狭小的空间精确地移动。因此，微创手术、远程手术和无人操作机器人手术成为可能。

基因治疗的艰难之旅

癌症和遗传性疾病早就引起了人们的注意，19世纪末就有人对癌症进行研究，对血友病、色盲等遗传性疾病进行家谱分析。随着遗传学和生物化学的发展，20世纪70年代基因治疗开始浮出水面，走上历史舞台。

基因治疗因对遗传病、癌症的根治而产生。恶性肿瘤是当代人类死亡的主要原因之一。1909年，美国肿瘤学家劳斯（Peyton Rous）在研究鸡肌肉瘤的病毒感染时证明这种肉瘤是可以移植的，而其中病毒是致癌因素。此后，很多医学家都证明癌病毒不在人与人之间横向传染，而在直系亲属间纵向传播。20世纪50至60年代，DNA双螺旋结构和遗传密码阐明以来，对癌症的研究也深入到生物大分子的结构与功能的水平。1976年，美国癌症学者毕晓普（Michael Bishop）和瓦穆斯（Harold E.Varmus）宣布，人体正常细胞含有癌基因，受到干扰后产生致癌作用。这一个结论，推翻了病毒致癌这一长期定论。

1979年，美国4个实验室几乎同时分离出第一个人类癌基因。1986年，美国科学家又分离出第一个人类抗癌基因。此时，已经发现遗传病有1000多种。针对癌症的主要治疗手段是外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法和中药治疗，而遗传病则被认为是不治之症，缺少有效的办法，对基因治疗还十分审慎。1972年，美国生物学家弗里德曼（Theodore Friedmann）在《科学》（Science）上发表了题为《基因治疗能否用于人类遗传病？》的文章，开启人类基因治疗的讨论，并开始多种动物实验。1979年，美国人克莱因（Martin Cline）率先在小鼠中成功转入了一个有活性的基因，研制出世界上第一只转基因小鼠。1980年，克莱因在没有获得任何机构批准的状况下开始在人体上进行实验，未获成功，并招致严厉惩罚。1989年美国才批准了安德森（William F. Anderson）对腺苷氢酶缺乏的患者进行基因治疗试验。虽然疗效不理想，但点燃了基因治疗的热情。

20世纪90年代中后期，伴随着人类基因组研究的迅猛发展，基因治疗也得到快速提升。1999年，美国男孩格尔辛格（Jesse Gelsinger）接受基因治疗失败，引发了人们对基因疗法的担忧和恐惧。进入21世纪后，经过严格的审核，已经有一些基因治疗产品被批准上市。2017年，《新英格兰医学杂志》发表的针对β-地中海贫血症的治疗的成功无疑又为基因治疗领域增添了信心。

疾病、患者和医生构成了现代医疗的三要素，人体成为医生与疾病的战场，而每一次的胜利都伴随着科学技术的进步以及人类对疾病、健康和人类自身认识的提高。现代医疗模式已由生物医学模式转变为生物－心理－社会医学模式，健康观念已由“机体无病、自我感觉良好”转变为“身体上、精神上和社会适应上的完好状态”，疾病已由传染性疾病转变为心脏病、恶性肿瘤、脑血管病等非传染性疾病。化学治疗战胜传染病菌的同时也伤害着人体，抗生素治疗杀死细菌也促生出抗药菌种，免疫治疗对许多病毒有效，但有不少病毒至今无法征服，外科手术取得了巨大的进步但仍存在专业的局限性。疾病“治疗革命”虽一再发生，但仍不断出现新的挑战，“精准”医疗仍在路上。