人工智能加速精准医疗

■文/王 浩

王浩，复星医药数字科技创新部副总经理兼星邦健康科技公司总经理。

普遍认为，美国前总统奥巴马在2015年国情咨文里提出“精准医学计划”，将“精准医学”或者说“精准医疗”的地位提升到了前所未有的高度。事实上，无论是否有精准医疗的概念，医疗发展的方向必然是精准化与个体化。科技发展到今天，我们的许多产业都实现了精准地控制与管理，然而，我们的医疗无论是疾病的诊断还是治疗都还无法做到精准，即便如感冒这样的小病，不同的医生也会有不同的诊断结论与治疗建议。《流感下的北京中年》一文甚至揭示得了小感冒的健康老人如何在知名医院间轮转治疗最终走向死亡的悲切场景，也从未见有方法能够将感冒的康复时间从7天缩短到5天、3天乃至更短。人类与疾病的斗争已经取得了许多堪称伟大的成绩，但斗争的道路只是才开始。

精准医疗：疾病诊断治疗发展的未来

技术的进步推进了疾病的精准诊断与治疗，听诊器、X光机、CT机、B超机、心电图、血液检测等种种技术的发明以及人类对疾病机理的不断研究让疾病的诊断逐步趋向于精准，不少疾病如高血压、糖尿病、乳腺癌、肺癌已经能基于血液生化等指标或者病理图像来做出精准的诊断，但仍有许多疾病的诊断做不到精准。美国哈佛大学商学院教授克莱顿·克里斯坦森在《创新者的处方》一书里按照疾病可精准诊断与治疗的程度进行过分类，从分类表里我们可以发现许多疾病如骨质疏松、红斑狼疮、抑郁症、阿尔茨海默病、多发性硬化症等都还属于直觉医疗的阶段，需要依赖医生基于症状与人群特征进行诊断，医生的教育背景、相关的人力资源供给以及他们对前沿医学的跟进程度在很大程度上影响了他们对于疾病的诊断水平。此外，基因技术的快速发展也推动了疾病的精准诊断，基因测序技术价格的不断降低促使其商业化成为可能，典型的例子如无创产前基因检测（NIPT）通过基因测序技术来筛查母体内有唐氏综合征的胎儿。

与诊断的日趋精准相比，治疗的精准水平要差至少一个档，精准诊断更多受医疗器械技术发展的驱动，而精准治疗的主要驱动力来自基因技术的发展。1985年，科学家发现第二型人类表皮生长因子（HER2）在20%～25%的乳腺癌患者中会出现过度表达，进而发现了药品曲妥珠单抗（赫赛汀）。曲妥珠单抗对HER2基因检测阳性的患者药效十分显著，使此类乳腺癌患者的存活率大大提高。赫赛汀是人类发明的第一个肿瘤分子靶向药物，此后此类产品不断涌现。据不完全统计，截至2017年底，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的靶向药物已经超过50种，其中比较著名的药品有以TNF-α为靶点的阿达木单抗（全球药品销售之王修美乐），以CD20为靶点的利妥昔单抗（美罗华），以EGFR为靶点的吉非替尼（易瑞沙），以EGFR T790M突变为靶点的甲磺酸奥希替尼（泰瑞沙）等。

分子靶向药物主要集中在肿瘤领域，随着研究的深入，一些慢性病领域也开始出现基因诊断精准用药技术。在知名抗血小板凝集药物氯吡格雷的使用上，CYP2C19基因检测正变得愈发关键，针对不同CYP2C19基因突变的患者有不同的用药推荐。数据显示：大约42.4%的中国人属于快代谢类型CYP2C19基因突变，服用正常剂量氯吡格雷即可；43.4%的人属于中等代谢类型突变，需要增加剂量；14.2%的人则属于慢代谢类型突变，需要考虑换药。其他如他汀类药物精准用药、华法林精准用药等都有类似的基因诊断技术出现。

基因技术不仅可以被用在疾病的诊断与治疗上，还能更加直接地用在精准药物研发上。有数据显示，新药研发的平均周期已超过12年，平摊上失败药物的投入，平均每个创新药物的研发成本已高达26亿美元。基因技术特别是肿瘤基因诊断技术的发展让新药研发的效率得以提升，结合基因数据以及诊疗大数据发掘其中新的有效靶点，识别生物标志物提高临床试验的效率等让新药的研发过程变得更加精准。

人类对致病机理以及对治疗方案不断探索的过程就是从直觉性医疗向经验性医疗终至精准性医疗不断发展的过程，从神农尝百草发现有效治疗药物到双盲临床试验到分子靶向药物正是这种发展过程的体现。医药研发直接作用于人体，由此带来的伦理问题等注定这个发展的过程很难如互联网迭代般风驰电掣，却是人类医疗事业发展必往的方向。

人工智能与精准医疗

人工智能是精准医疗发展的加速器，深度学习技术驱动的新一轮发展的人工智能技术在医疗的各个环节都开始发挥作用。尽管时有争议，人工智能到底应该是人类医生的助手还是会取代医生，但人工智能在医疗领域的应用已经开始普及。在一二线城市的大医院里，没有几套人工智能系统已经是很罕见的事情。

●人工智能加速精准诊断

尽管创新医疗器械技术的发展让诊断变得更为精准，但器械的使用以及诊断报告的解读与分析还是主要靠医生。以眼底疾病诊断为例，用免散瞳眼底照相机拍出来的眼底片到底反映了什么样的疾病情况？是糖尿病性视网膜病变，还是年龄性黄斑病变，抑或青光眼、白内障？疾病诊断的最后一步还是需要医生的参与。然而，医生的培养需要年限，不同年资、不同经验水平医生的诊断结果会有差别。以糖尿病性视网膜病变为例，全国具有相关诊断能力的医生只有800多名，而有相关疾病的患者近4 000万人，这些患者哪怕每年只检查一次也不是800多名医生能够做到的。经过大量标注眼底照片深度学习的人工智能能够复制高质量医生的水平来对眼底疾病进行快速而精准地诊断，迅速为市场供应了大量的优质诊断资源。2018年4月，FDA批准了首款使用人工智能检测糖尿病患者视网膜病变的医疗设备IDx-DR上市，成为首个可以提供筛查决策而无需临床医生对图像或结果进行解读的医疗设备。类似的算法审批还将出现在肺癌、食管癌、乳腺癌等诸多领域。

人工智能之于精准诊断不仅在于病理图像的解读，在医疗界广泛被应用的各种诊断量表也将受益而变得更精准。以著名的弗拉明翰量表为例，它是基于年龄、性别、是否吸烟、低密度胆固醇含量、胆固醇含量等一系列指标来判断心血管事件风险。弗拉明翰量表基于数十年跨度涉及数万名患者的跟踪研究分析总结而来，但在非洲人群和亚洲人群的运用上就存在明显的问题。例如中国冠心病发病概率低，弗拉明翰量表会高估中国人风险。人工智能基于医院病历数据能够对数百万人的疾病数据进行学习而给出风险评估建议，比风险评估量表更加精准。

●人工智能加速精准治疗

2017年底，美国谷歌公司发布了一款叫作DeepVariant的程序，这个程序能够帮助提升基因测序的质量和准确性。目前，测序技术通常采用高通量测序，通过比对高通量测序结果与人类标准参考基因组，能够发现其中的变异点。DeepVariant采用深度学习的方法来进行比对，其将变异点检测问题转换为图片分类问题，创造性地提升了基因数据解读的效率。在分子靶向药物治疗中，通过分子测序来确认特定突变通常需要等待数日，类似DeepVariant技术的应用将不断缩短等待时间，并提升检验的质量。在这个领域发力更深的IBM沃森健康借助人工智能技术不仅能快速完成分子测序结果的解读，还能够根据结果寻找到合适的治疗方案。现在，IBM沃森健康已经在国内不少医院落地，它能够给出治疗方案的背后是基于人工智能技术对超过2 500万份文献的阅读。

不仅在分子靶向药物领域，在放射疗法领域，人工智能能够帮助放射治疗医生勾画需要进行治疗的区域并能给出肿瘤各靶区处方剂量、正常组织剂量限制。物理师在计算机辅助下计算出放疗射线每个视野的最佳射束强度分布，使得实际在体内形成的剂量分布与医生的处方剂量一致。此外，在复杂疾病的治疗方案上，医生常需要做出假设并通过临床试验来验证方案的有效性，这种假设的提出通常依赖于医生的经验，人工智能基于对大量病历数据的学习能提出更多潜在的假说，这将拓展人类思维。

●人工智能加速精准新药研发

在新药研发上，人工智能发挥的作用也正变得越来越大。据不完全统计，全球聚焦“人工智能+新药研发”的公司超过20家，这还不包括各大高校及科研院所内的那些新药研发团队。例如，英国BenevolentAI公司估值已高达20亿美元，这家公司通过自己的AI平台在18个月时间内就发现9个新的靶点，研发管道里已有超过20个药品在同步研发之中，进展较快的药品已经接近Ⅱ期临床试验后期。人工智能在治疗靶点发现、为既有药品寻找新的适应靶点、化合物筛选及优化、药物毒性安全性评估、晶型预测、结合临床大数据筛选适合参与临床试验的患者等领域都可以发挥作用。

精准医疗是人类医疗技术发展的必然趋势，如同工业自动化、无人驾驶等产业演化的方向一样，医疗要做到精准，就需要将更多的判断交给机器，将更多的操作交给机器，将更多的管理交给机器，将医生从重复性的、容易犯错误的领域里解放出来，聚焦在更具有创造价值的领域。期待精准医疗的长足发展，期待人工智能的长足发展！