精准医学砥砺名行

■文/高正良

高正良，同济大学医学院、同济大学附属第十人民医院教授，同济大学丽丰再生医学研究院执行院长。

21世纪伊始，人类基因组图谱的完成标志着生命科学新时代和医疗健康新纪元的到来。随着疾病机理和遗传学研究的深入，传统生物化学、免疫学等检测分析技术的日臻完善，二代、三代测序，基因组、转录组、表观组、蛋白质组、代谢组、单细胞分析、时序多组学整合、生物样本库、临床大数据等技术体系的发展以及整合生物信息学、系统生物学和人工智能等数据分析和挖掘方法的进步，精准医学一步步开始萌芽和发展。

时下，人们常有意或无意地把精准医学简单等同于基因检测或者基因组测序。事实上，精准医学的内涵和外延错综复杂，是一个多维度、开放、动态发展中的新生医学概念，是极具囊括性的医学个体化健康管理理念，代表着生命医学和医疗健康发展的大趋势和大挑战。任何个人、科研机构和公司都很难完全涵括和独立开展精准个体化医疗，即便是相关领域的大家，也很难以数篇科普文章简明、通俗、细致和完整地进行解析。

要深入地理解精准医学的内涵和外延，需要对生物（人）个体性状（发育、稳态和疾病）的本质有一个深入的认识。现代分子生物学的中心法则是遗传物质的编码信息从DNA传到RNA最后翻译成蛋白质，理解了这个法则，就把握了精准医学的内涵。笼统而言，个体发育和表型（如长相、脾气、性格、疾病、衰老）等一切生物性状都具有一定的遗传学基础（基因）。但是，DNA序列需要转录成RNA（可以简单粗暴地等同于转录组），并最终翻译成蛋白质（蛋白质组）来执行生物学功能，完成个体发育和生物性状的呈现。这些过程中出现任何功能失衡或紊乱都可能导致疾病。依据中心法则，基因组既不是生物学功能的直接执行者，也不一定是生物学功能的决定者，更不一定是生物学功能最重要的环节。一定意义上，转录组、蛋白质组更直接，甚至更重要，当然复杂度也可能更大。但不幸的是，这些领域目前无论是基础研究还是技术发展相对而言也更不成熟。事实上，上述中心法则是一个极度简化的过程，实际生物学过程要更加复杂：在RNA层面，还会有RNA的加工、编辑、修饰、定位、降解等动态变化，也就是说同一DNA来源的RNA能够以不同的形式和量，在不同的时空存在；而蛋白质层面，不同形式的修饰和时空动态变化等就更加丰富多样、错综复杂了。不仅如此，生物体还有很多功能体并不被DNA编码，而是以糖基化、代谢产物和小分子的形式参与个体发育和生物性状的调控，也就是糖化和代谢组等研究的范畴。

初高中生物课程介绍过的另一个基本和普适性的遗传学定律是“表型=基因型+环境”。也就是说，个体性状不仅被基因决定，也受到环境的影响。在动物世界里比较典型的是环境决定两栖类、爬行类的性别或者引起性别的反转，例如黄鳝；大家熟知的蜂王和工蜂也是由环境（饮食）决定。环境决定和影响很难从基因组学捕捉到，不过，环境的作用一定程度上可以从表观组、转录组、蛋白质组和代谢组等上面得到反映，尽管错综复杂，需要来自全世界的科学研究者和临床专家的大量基础、临床研究，知识积累及大数据分析（在多数情况下，这种知识积累和大数据是还不存在的或者不完善的）。由于环境与基因型的相互作用才是控制个体性状的主导因素，因此生物性状的控制常常是非常复杂的。除了单基因或简单遗传性疾病，大多数疾病的发生与基因型、环境都没有必然的线性关系：同一基因型但遗传背景不同，同一个体不同时间阶段的所处环境和行为习惯方式等不同，都会导致不同表型；相同环境，不同个体表型也会大不相同。更加复杂的是，疾病是一个动态发展的过程，尤其是在治疗干预或者药物的压力下，疾病会发生演化或者逃逸，且具有一定的随机性和个体性，给精准医学带来了巨大的挑战。

精准医学，更准确地说精准个体化医疗是一个复杂的医学概念，甚至哲学理念，是建立在对人、病和药物等深度解析，患者动态管理理念和成套临床动态诊疗方案基础上的。精准个体化诊疗方案的制定与动态调整需要来自基础和前沿研究领域的突破和知识积累，因为很多疾病和性状我们还不知道其机理，也缺乏足够的药物与个体互作的解析。尤其是复杂疾病和多基因疾病，以及受环境影响比较大的疾病，需要疾病基础和临床研究分析的大数据支持，需要整合生物信息学分析和系统生物学模拟，需要制药行业的发展，需要基于患者个体性的多学科临床动态监控和治疗方案……此外，还会涉及政策监管、行业规范、保险支付、社会伦理、家庭隐私等各方面的问题。

尽管复杂多变，极具挑战性，随着科学和技术的发展，尤其是过去10年来各种组学和临床大数据的积累，人类对疾病分子机制的认识突飞猛进，以基因组测序为代表的各种组学技术发展日新月异，我们对疾病的诊疗能力也有了长足进步。总体而言，对已知的单基因和简单遗传病（包括部分癌症的筛查、早期诊断、治疗监控和预后预测）已经可以做出较好的分子诊断，对于相对复杂但研究基础较好的疾病，通过多渠道合作攻关，也可能取得确诊。但是，受限于生命科学研究和技术发展的水平，迄今为止，我们对大部分疾病尤其是复杂和多基因疾病（比如癌症、肥胖、糖尿病、退行性疾病和衰老相关疾病）以及生物学性状（比如智商，语言、体育和艺术天赋等）的理解还相当有限。抛开非基因组相关的复杂和不确定性，我们对基因组本身，以及基因组的调控模式和规律的理解都还很有限，无论是科学、医学和制药基础研究还是技术上都还需要巨大的进步。在这样的发展阶段，尽管真正有综合研发实力的机构能够解决很多以前无法解决的医学诊断难题，但是也常常无法提供后续的治疗方法。因此，精准医疗的水平是可想而知的，对于大多数复杂性疾病的精准医疗（比如复杂疾病和大多数癌症的早期筛查与防治）还只能停留在概念化阶段。

可喜的是，过去10年见证了生命医学的快速发展，相关生物学技术、制药和临床医疗手段的突飞猛进，比如大样本、长时程、综合性的生物样本库，大规模临床数据的整合、高精度高灵敏度蛋白质组学、器官重建和肿瘤类器官技术等，给精准医学带来了新的思路、新的机遇、新的高度，我们有理由相信精准医学会在最艰难和最具挑战的日子砥砺名行，走向黎明与辉煌！

值此之际，本刊邀请了相关专业的一线专家，从不同角度和层面，对精准医学的内涵与外延给予介绍与阐述，对精准医疗的历史沿革，不同维度和角度的技术进展分别作了较为详细的介绍。尽管以点带面、管中窥豹，仍然希望能够抛砖引玉，引领大众学习和思考，帮助大众获得较公允和全面的认识，促进良性学科、社会和产业生态的形成、发展和完善。