非离子表面活性剂泡囊作为药物载体的研究进展

郑晓莹

【摘 要】20世纪90年代首次泛起了以非离子表面活性剂为主要成膜材料的非离子表面活性剂泡囊（non-ionic surfactant vesicles，NISVs以下简称泡囊niosomes），其是一种极具有发展前景的新型药物载体。泡囊的结构特征、理化性质、制备方法与脂质体类似，但其采用生物相容性好、化学性质稳定且价格低廉的非离子表面活性剂代替脂质体中的磷脂，避免了磷脂易氧化、易水解等多方面的缺陷，因此在药物输送领域，泡囊已受到国内外广大医药工作者关注的热点。本文将对泡囊的成膜材料、理化性质、药物释放、应用领域等方面进行综述。

【关键词】非离子表面活性剂；非离子表面活性剂泡囊；新型药物载体

【中图分类号】R714.25 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2018）04--01

LOreal 提出泡囊[1]（non-ionic surfactant vesicles，NISVs）的概念，其是由非离子表面活性剂和胆固醇在亲水性介质中自组装形成的类似脂质体的闭合双分子层膜，该双分子层内外均由亲水基团构成，夹在双层亲水基团中间的是疏水基团，故可以用来包裹亲水及亲脂性药物。用非离子表面活性剂替代脂质体中磷脂而制成的泡囊，改善了磷脂易氧化，易水解且价格昂贵等缺点，同时也具备增加药物疗效，提高生物利用度，降低药物毒性的巨大潜能[2]。因此在药物的包封、靶向释药等方面有着广泛的应用前景。因此泡囊已成为国内外广大學者研究的重点之一。笔者参考国内外文献将对泡囊的成膜材料、制备方法、理化性质、释放特征及应用领域等方面的进行综述。

1 组成

泡囊的主要是由成膜材料、膜稳定剂、膜添加剂、药物等组成。

1.1 成膜材料 泡囊的囊材往往选用生物相容性好、可降解、毒性低且价格低廉的非离子表面活性剂，在分子结构上，所有的非离子表面活性剂具有类似的结构特征，均由亲水和疏水基团组成，在亲水性介质中，两者通过醚键相连；当非离子表面活性剂在水溶液中浓度在饱和溶解度之上，因为水分子间排斥力及疏水连之间的色散力的作用，非离子表面活性剂便形成疏水基向内，亲水基向外的双分子层分子缔合体[3]。

1.2 膜稳定剂 根据文献报道，在泡囊中加入胆固醇主要起到膜稳定剂的作用，赋予双分子层膜一定的刚性，进而改变生物膜的流动性，生物膜的流动性太强则无法形成泡囊，加入胆固醇后，可以显著抑制非离子表面活性剂中碳氢链的活动，降低膜的流动性。

1.3 膜添加剂 聚已二醇硬脂酸酯（Solutol HS 15）是一种聚已二醇（PEG）十二羟基硬脂酸酯，在泡囊的制备过程中，所用的囊材主要集中在非离子表面活性剂，其中司盘类最多，司盘是一类亲油性较强的非离子表面活性剂，单用此类类脂质为膜材时得到的冻干泡囊疏水性大，难以复溶且外观形态较差，故在其中加入亲水性表面活性剂以改善泡囊的复溶能力其提高了泡囊的单位浓度。

2 制备方法

根据载药机理的不同，制备方法分为被动载药（passive loading）和主动载药法（active loading）。根据文献报道，泡囊大多采用被动载药的制备方法，该方法主要包含以下几类：薄膜分散法、逆向蒸发法、注入法、高压乳化法、复乳法等。

2.1 薄膜分散法 薄膜分散法（TFD）是制备泡囊最经典、最常用的方法，该方法将药物和载体材料溶于乙醇、甲醇、氯仿等有机溶剂中，旋转减压蒸发除去有机溶剂，药物及载体材料在茄型瓶瓶壁形成一层薄膜，然后再向茄型瓶中加入亲水性成分，继续旋转至泡囊形成。

2.2 逆相蒸发法 逆相蒸发法（REV）首先将非离子表面活性剂和胆固醇等囊材充分溶解在二氯甲烷、氯仿等有机溶剂中，再和药物的水溶液进行乳化形成O/W型乳状液，然后低温减压蒸发或者搅拌除去有机溶剂制得相逆转W/O/W的泡囊。

2.3 注入法 注入法（EI）是将药物及成膜材料溶于乙醇或乙醚溶液中，用注射器以缓慢匀速注入亲水性介质中，然后借助磁力搅拌机的搅拌除去有机溶剂，此方法工艺条件容易控制，适合于实验室及工业化生产。

3 包封率的测定方法

通常包封率的测定方法集中在透析法、凝胶柱层析法、超滤离心法、超速离心法、微柱离心法等。方法选择的关键是使游离药物与载体分开，且回收率达到药典的要求。

4 微粒学性质

4.1 平均粒径及粒径分布 泡囊属于纳米给药系统，其粒径分布范围较广，大多数分布在100-1000nm，粒径大小影响着药物在胃肠道的吸收、体内的分布以及网状内皮系统的消除。其中，粒径大于300nm的泡囊缺乏血管通透性，易被网状内皮系统吞噬，难以离开循环系统；粒径100-300nm范围内的泡囊易被淋巴系统消除；而粒径在100nm左右的泡囊最为合适，其在血-瘤转化更有效，而且在肿瘤组织中有较长的滞留时间，即增强滞留和透过（EPR）效应，更好的发挥了脂质体具有靶向性的优势。研究发现，泡囊的粒径大小不仅和制备方法有关，还与非离子表面活性剂的HLB值有着密切的关系。这是因为HLB在一定程度上也能反应非离子表面活性剂形成泡囊的能力，HLB值越大，对应的亲水基团就越多，泡囊的表面能就越大，故泡囊的粒径就增大，反之亦然。

4.2 Zeta 电位 Zeta电位主要反应泡囊的物理稳定性，Zeta（正或负）越高，体系越稳定，即溶解或分散可以抵抗聚集，Xia Huang[6]等认为Zeta电位的绝对值在30mV以上基本说明该体系是稳定的。

4.3 外观形态和微观结构 泡囊大多为球形或类球形的单室、多室的双分子层的中空结构，壳层内外均是亲水基团，夹在两层亲水基团中间的是疏水基团。当成膜材料的组成不同，形成泡囊的形态也有可能不同，原因可能是由于亲水性基团和亲油性基团的比例不同，造成溶液的界面张力不同，进而形成形态不同的泡囊。

4.4 稳定性研究 膜稳定剂胆固醇在泡囊的形成过程中起着举足轻重的作用。胆固醇的加入，使膜的刚性增大，曲率减小，进而膜的稳定性增加。另外，泡囊的稳定性还与成膜材料的类型有着密切的关系。除上述影响因素外，泡囊稳定性还与水合温度、成膜材料和胆固醇的比例、包裹药物的性质和结构等多方面的因素有关。

5 药物释放的研究

泡囊体系中药物释放主要表现为双相性特征，即起始阶段的速释相和随后阶段的缓释相。从药物释放机制来看，速释的主要是由于混悬液中游离的药物部分吸附或镶嵌在载体的表面，而后随着成膜材料的溶浊或降解，包封在内的药物才逐渐缓慢向外释放。另一方面，泡囊中药物的释放行为表现出更易于调节的特点，其机理可能是由于泡囊的成膜材料主要是非离子表面活性剂，其在胆固醇的辅助下，增加了膜的流动性，使得膜的刚性增加，粒径减小，造成在相同的时间内释放的更慢。由上述内容可总结发现成膜材料结构和性质是造成累计释放速率不同的主要原因，同种药物在不同成膜材料中溶解度是不同的，其溶解度的大小直接影响着药物在相同的释放介质中释放特征；此外，累积释放速率还与释放介质的用量、温度、旋转的速率等多种因素有关。

6 药效学评价

泡囊作为一种新型药物载体，在制剂学领域有独特的靶向性优势。因其结构与生物膜类似，对正常细胞无副作用，被泡囊包裹的药物可以完好无损的运送至不同的肿瘤细胞，达到靶向给药的目的。

7 药物代谢动力学研究

泡囊具有改善药物的吸收、延长药物的半衰期、提高生物利用度等特点。泡囊作为优良的药物输送载体，既可以提高药物的生物利用度、降低用药量、又可以保护正常组织。其原因可能是因为泡囊作为一种抗癌药物的载体，其是一种定向纳米给药体系，静脉注射后除被网状内皮系统视为外来物质，被吞噬细胞吞噬，激活机体的自身免疫功能，并浓集于肝、脾及骨髓等组织外，还可以进入肿瘤、炎症部位，这些部位的毛细血管渗透性较高，因此应用泡囊携带抗肿瘤药物比游离药物更易浓集于肿瘤部位，从而提高药物的治疗指数。

8 应用领域

泡囊最初用在化妆品领域，目前泡囊主要应用于包裹抗炎药物、抗生素类药物、抗肿瘤药物、疫苗等。

讨论笔者认为，泡囊作为一种新型的药物输送体系，更多的精力放在以下三个方面。第一：合成新型的成膜材料，更好满足医药行业的需求，使药物的使用向着更安全、有效、可控的方向发展；第二：对已有泡囊进行结构修饰，如载体外侧包覆高分子材料或者引入其他定位基团，以期望达到更好的缓释及靶向性，进而提高生物利用度；第三：逐渐把目光转向依据现代科学方法和先进仪器来深入探究载体形成的机理。对于泡囊來说，由于采用生物相容性更好，化学性质更为稳定、毒性更小且价格更低的非离子表面活性剂来代替脂质体的主要成膜材料磷脂，使泡囊这种载体可变性及稳定性显著增加并且包载药物范围增加。笔者认为，泡囊作为一种新型的药物载体，是一种研究价值更高，有着更广阔发展前景的药物载体。

参考文献：

N.B.Mahale ，P.D.Thakkar，R.G，et al.Niosomes：Novel sustained release nonionic stable vesicular systems—An overview .J.Advances in Colloid and Interface Science.2012，8（3）：46–54.

Aranya Manosroi，Romchat Chutoprapat，Masahiko Abec，et al.Characteristics of niosomes prepared by supercritical carbon dioxide （scCO2）fluid .J.International Journal of Pharmaceutics.2008，352，248–255.

Elizabeth Hood，Monica Gonzalez，Anna Plaas，et al.Immuno-targeting of nonionic surfactant vesicles to inflammation.J.International Journal of Pharmaceutics.2013，33（9）222–230.