纳米载体共递送抗肿瘤药物与siRNA的研究进展

徐佳楠 李娟

【摘 要】利用纳米载体共递送抗肿瘤药物和siRNA，通过不同作用机制产生协同抗肿瘤效果，具有克服肿瘤多药耐药，增强细胞凋亡，降低治疗剂量及非靶器官的毒副作用等优势。本文综述了纳米载体用于抗肿瘤药物和siRNA联合递送的研究进展，以阐述共传递系统在肿瘤治疗中的关键优势，为将基础研究向临床应用转化提供一定参考。

【关键词】纳米载体；抗肿瘤药物；siRNA；共递送

【中图分类号】R43.66 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2018）04--01

癌症是一种由多种基因变异与细胞异常引起的复杂疾病。单一的药物治疗存在特异性差、易产生多药耐药等问题，限制了临床应用。基因疗法已成为治疗癌症的有力策略，靶向递送核酸治疗剂（如DNA，siRNA，shRNA），通过下调或替换突变基因，有效抑制肿瘤细胞的生长与侵袭[1]，因此联合用药成为研究热点。本文主要综述了纳米载体用于抗肿瘤药物和siRNA联合递送的研究进展，总结了共递送系统的关键优势，包括克服肿瘤多药耐药，增强细胞凋亡，降低治疗剂量及非靶器官的毒副作用等，旨在为开发高效、安全的纳米共递送系统提供理论和实验依据。

1 共递送抗肿瘤药物与siRNA克服肿瘤多药耐药

多药耐药（MDR）是成功治疗癌症的主要障碍，主要涉及膜转运蛋白的ATP结合盒家族。p-糖蛋白，是最具有特征性的药物外排蛋白，其在许多类型的人类癌症中过度表达，包括肝癌、卵巢癌、乳腺癌等。P-gp siRNA可以下调药物外排相关蛋白，达到逆转肿瘤多药耐药的目的。Wu Y等[2]开发了一种高效多功能的肿瘤靶向纳米胶束（PECL3），联合递送疏水性抗癌药物和siRNA。该纳米胶束可以有效地传递P-gp siRNA，下调P-gp的表达，降低DOX对MCF-7/ADR乳腺癌细胞的IC50值。这些结果表明，通过纳米胶束共递送DOX和siRNA，可以发挥基因治疗与化疗的协同作用，从而能有效地逆转多药耐药。

2 共递送抗肿瘤药物与siRNA增强细胞凋亡

细胞凋亡是一种受多种细胞途径调控的程序性细胞死亡过程。p53是人类肿瘤中最常发生突变的肿瘤抑制基因，p53功能缺失会诱导一些致癌特性，如增加基因组的不稳定、细胞增殖和细胞凋亡抑制等。siRNA沉默突变型p53基因可诱导某些肿瘤细胞凋亡。Li Y等[3]以多面体低聚倍半硅氧烷为引发剂制备了星型状聚合物，该胶束/ p53转染组显示了对MCF-7细胞的高凋亡率（36.26%），胶束/p53/DOX显示了对MCF-7细胞更高的凋亡率（46.29%），结果表明p53基因能有效地促进细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，共递送p53和DOX可以更好地协同发挥抗肿瘤作用。

3.共递送抗肿瘤药物与siRNA降低治疗剂量及非靶器官的毒副作用

单一的化疗药物治疗癌症，由于较差的特异性，在杀死肿瘤细胞的同时对正常组织也造成严重伤害。联合使用抗肿瘤药物与siRNA，可增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，减少给药剂量，同时降低单独使用化疗药物对非靶器官的毒副作用。

Chen X等[4]设计了一种新的脂质体纳米系统（PTX/siRNA/SS-L），共同递送PTX和抗生存素siRNA。4T1荷瘤小鼠的体内毒性结果显示，PTX/siRNA/SS-L毒性较低，并对肿瘤生长和肺转移具有协同抑制作用，且荷瘤小鼠器官的病理切片与对照组相比无明显差异，在检测剂量下，联合治疗产生的副作用较小且对正常器官的损伤较轻。

4 结语

抗肿瘤药物和siRNA联合治疗癌症已取得了显著的协同抗肿瘤作用，被公认为是一种很有前途的治疗方法。通过不同的抗肿瘤药物和siRNA组合，可以达到克服肿瘤多药耐药，增强细胞凋亡，降低治疗剂量及非靶器官的毒副作用等效果。然而，很少有人注意到，联合递送过程中极其复杂的作用机制，尚待需进一步研究。此外还需深入探索抗肿瘤药物和siRNA配对的内在规律，建立联合用药配对选择原则，将来定会成功开发出高效、安全、临床应用的纳米共传递系统。

參考文献：

高燕.共递送抗肿瘤药紫杉醇与基因的研究进展[J].中国生化药物杂志，2016，36（09）：162-164.

Wu Y，Zhang Y，Zhang W，et al.Reversing of multidrug resistance breast cancer by co-delivery of P-gp siRNA and doxorubicin via folic acid-modified core-shell nanomicelles[J].Colloids and Surfaces B：Biointerfaces，2016，138：60-69.

Li Y，Xu B，Bai T，et al.Co-delivery of doxorubicin and tumor-suppressing p53 gene using a POSS-based star-shaped polymer for cancer therapy[J].Biomaterials，2015，55：12-23.

Chen X，Zhang Y，Tang C，et al.Co-delivery of paclitaxel and anti-survivin siRNA via redox-sensitive oligopeptide liposomes for the synergistic treatment of breast cancer and metastasis[J].International journal of pharmaceutics，2017，529（1-2）：102-115.