布洛芬对氯苄酯的简便合成

祝显虹，林丽萍2,曹波强,周安西,毛刘量

(1.上饶师范学院 江西省普通高校应用有机化学重点实验室,江西 上饶 334001；2. 临湖中学，江西 玉山 334006)

布洛芬作为一种非甾体抗炎镇痛药[1],长期服用会导致胃肠道不良反应[2]。 同时，由于其难溶于水,生物利用度较低[3],为提高布洛芬的利用度,除了布洛芬的羧基可成盐,如董雪伶等人[4]将布洛芬与L-精氨酸成盐得到L-精氨洛芬,改善了布洛芬水溶性,延长了药物作用时间。还可利用布洛芬的羧基进行酯化反应得到布洛芬酯。如Bhat 等人[5]利用布洛芬与醇进行酯化反应,合成了一系列的布洛芬衍生物,并对这些衍生物进行了抗菌和抗炎活性的评价。孙丹等人[6]以布洛芬和伪麻黄碱为起始原料,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)为缩合剂,制备得到布洛芬-伪麻黄碱的酯化和酰胺衍生物。赵一玫等人[7]以布洛芬为原料,通过酯化反应得到四种布洛芬衍生物,其结构经IR，1H-NMR，MS 和元素分析等表征方法进行确证。受上述工作启发,本文利用布洛芬在SOCl2/NMP体系中,先生成的酰氯,再与加入的对氯苄醇反应,合成得到布洛芬对氯苄酯。用单因素优化法考察了溶剂种类、溶剂用量、酰氯化反应时间、成酯反应时间和物料比对收率的影响。该方法具有反应条件温和、操作简便和反应时间短等优点,具体反应合成路线见图1。

图1 布洛芬对氯苄酯的合成反应式

1 实验部分

1.1 主要仪器和试剂

Avance 400型核磁共振光谱仪(德国Bruker公司); 5975C型质谱仪(美国Agilent公司); TENSOR 27型红外光谱仪(德国Bruker公司); X-6精密显微熔点测定仪(温度未校正,北京亚力恩机电技术研究院)。

1.2 合成与表征

1.2.1 布洛芬对氯苄酯的合成与表征

2 结果与讨论

2.1 条件的优化

固定布洛芬5 mmol,考察了溶剂种类、溶剂用量、酰氯化反应时间、成酯反应时间和物料比对收率的影响。

2.1.1 溶剂种类对收率的影响

单口烧瓶中加入1.031 4 g布洛芬和不同种类的溶剂2.5 mL,室温搅拌溶解,冰水浴冷却下缓慢滴加365 μL SOCl2,25 ℃下酰氯化反应1 h,再加入0.713 g对氯苄醇,继续在25 ℃下成酯反应4 h。考察NMP用量对收率的影响,结果见表1。

表1 溶剂种类对收率的影响

由表1可知,以DMPr为反应溶剂时,反应收率最低,可能的原因是由于酰基碳上空间位阻较大。 而在DMF中烷基诱导效应的影响,分子中氮原子上孤对电子的亲核性不及DMAc和NMP分子中氮原子上孤对电子的亲核性,对酰氯化反应的催化效果差,吸收副产物HCl的效果也差。DMAc和NMP比较,NMP反应收率略高,以NMP作为反应溶剂为宜。

2.1.2 NMP用量对收率的影响

单口烧瓶中加入1.031 4 g布洛芬分别和不同量的NMP,室温搅拌溶解,冰水浴冷却下缓慢滴加365 μL SOCl2,25 ℃下酰氯化反应1 h,再加入0.713 g对氯苄醇,继续在25 ℃下成酯反应4 h。考察NMP用量对收率的影响,结果见表2。

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表2 NMP用量对收率的影响

由表2可知,NMP对反应具有明显的促进作用,当NMP用量达到5 mL时,收率最大,继续增大NMP的用量,收率略有下降,造成这一现象可能的原因是,增加NMP用量,反应混合体系中反应物浓度变稀,碰撞效率下降。综上,NMP以5mL为宜。

2.1.3 酰氯化反应时间对收率的影响

单口烧瓶中加入1.031 4 g布洛芬和NMP 5 mL,室温搅拌溶解,冰水浴冷却下缓慢滴加365 μL SOCl2,25 ℃下酰氯化反应不同时间,再加入0.713 g对氯苄醇,继续在25 ℃下成酯反应4 h。考察酰氯化反应时间对收率的影响,结果见表3。

表3 酰氯化反应时间对收率的影响

由表3可知,在给定条件下,反应收率随着酰氯化时间的延长变化不明显,造成这种现象可能的原因有两个:首先NMP作为缚酸剂及时吸收了酰氯化反应生成的副产物HCl,有利于酰氯化反应的进行; 其次,由于酰氯未经分离,在成酯反应的同时酰氯化反应仍有可能继续进行。综上,酰氯化反应以0.5 h为宜。

2.1.4 成酯反应时间对收率的影响

单口烧瓶中加入1.031 4 g布洛芬和NMP 5 mL,室温搅拌溶解,冰水浴冷却下缓慢滴加365 μL SOCl2,25 ℃下酰氯化反应0.5 h,再加入0.713 g对氯苄醇,在25 ℃下分别反应不同时间。考察成酯反应时间对收率的影响,结果见表4。

表4 成酯反应时间对收率的影响

由表4可知,随着反应时间的延长,反应收率增加,当酯化反应时间为8 h后,收率变化不明显。造成这种现象的可能原因是:酰氯化反应完成后剩余的SOCl2未从反应体系中分离出来,可继续与布洛芬形成酰氯,也可以和对氯苄醇反应生成对氯苄氯,随着反应时间的延长,副产物对氯苄氯生成的量也加大,综上,成酯反应时间以8 h为宜。

2.1.5 SOCl2用量对收率的影响

单口烧瓶中加入1.031 4 g布洛芬和NMP 5 mL,室温下搅拌溶解,冰水浴冷却下,分别缓慢滴加不同量的SOCl2,25 ℃下酰氯化反应0.5 h,再加入0.713 g对氯苄醇,继续在25 ℃下成酯反应8 h。考察SOCl2用量对收率的影响,结果见表5。

表5 SOCl2用量对收率的影响

由表5可知,随着SOCl2用量(n为物质)的增大,反应收率先增加后下降。造成这种现象的可能原因是正如2.1.4所述,酰氯化反应中未参与反应的SOCl2很可能与对氯苄醇上的-OH反应生成相应的氯代烃,副产物增多。且从产物外观颜色来看,随着SOCl2用量增加,产物颜色加深。综上,以n(布洛芬)∶n(SOCl2)=1.0∶1.2最佳。

2.1.6 对氯苄醇用量对收率的影响

单口烧瓶中加入1.031 4 g布洛芬和NMP 5 mL,室温搅拌溶解,冰水浴冷却下,缓慢滴加435 μL SOCl2,25 ℃下酰氯化反应0.5 h,再分别加入不同量的对氯苄醇,继续25 ℃下成酯反应8 h。考察对氯苄醇用量对收率的影响,结果见表6。

由表6可知,在固定SOCl2用量的情况下,增大对氯苄醇的用量意味着增大了成酯反应物的浓度,有利于产物的生成,反应收率逐步提高; 随着对氯苄醇的用量继续增加,体系变的更为粘稠,从而影响传质,收率略有下降。以n(布洛芬)∶n(对氯苄醇)=1.0∶1.4最佳。

表6 对氯苄醇用量对收率的影响

2.2 NMP促进布洛芬与SOCl2反应的可能机理

利用NMP与SOCl2反应生成Vilsmeier盐[8-9](Ⅰ),该盐再与布洛芬作用生成活性中间体(Ⅱ),活性中间体的羰基碳比羧酸的电正性更强,极大地提高了羧基碳的电正性,有利于氯负离子的进攻,加速了酰氯的形成。NMP促进酰氯化反应可能的机理如图2所示。

3 结论

图2 NMP促进布洛芬与SOCl2反应的可能机理

利用NMP高效促进布洛芬酰氯的生成,再与加入的对氯苄醇反应合成得到布洛芬对氯苄酯。目标化合物结构经1H NMR，13C NMR，IR和MS-EI等光谱确证。该方法具有反应条件温和、操作简便和收率高等优点。

参考文献：

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[2] 陈诗语,杭琪,敖桂珍,等. 新型布洛芬衍生物的合成及其抗炎活性[J].合成化学,2014,22(6):781-784.

[3] RAINSFORD K D,QUADIR M. Gastrointestinal damage and bleeding from non-sreroidal anti-inflammatory drugs clinical and epidemiological aspects [J]. Inflammopharmacology,1995,3(2):169-190.

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[5] BHAT AR,JOSEPH J .Synthesis of 2-(4-isobuty lphenyl) propionic acid(ibuprofen)deriva tives for anti-inflammatory activity[J].J Inst Chem,1989,61(4):134-136 .

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[7] 赵一玫,夏丹,艾彩萍,等. 布洛芬衍生物的合成及抗炎活性[J]. 中国药物化学杂志,2005,15(6):360-362.

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