运用TBSS技术对梗死后抑郁症患者的扩散张量成像研究

陈宇，吴明祥，陈文娇，龚静山，徐坚民，李刚，张景忠，郭毅

脑梗死发病率日益增加，成为威胁人类 健康的主要因素。梗死后抑郁症(post-stroke depression，PSD)是脑梗死后继发的一种情感障碍，除造成情感上的痛苦外，还减慢肢体功能和认知功能恢复，并可使死亡率升高。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前公认研究脑白质纤维束走行及微观结构的无创检查方法。早期大量用于DTI数据处理的方法是感兴趣区(region of interest，ROI)法，即手工绘制感兴趣区，ROI选择没有统一标准，主观性强，可重复性差，不能进行全脑分析。后来推出全脑的基于体素分析法(voxel based analysis，VBA)[1]，VBA法不仅可以同时分析全脑白质纤维完整性的变化，而且弥补了ROI法的缺陷，可重复性强，但在配准、平滑中仍有少许缺陷。最新纤维束追踪空间统计学(tract-based spatial statistics，TBSS)[2-3]利用“骨架化”方法，估计组平均骨架将每人纤维束对齐配准，不需要标准化及平滑，一定程度上解决了VBA存在的问题，提高了组间比较的精准度。笔者应用TBSS方法对早期PSD患者和3个对照组的DTI数据进行成组分析比较，以求探讨早期PSD的发生机制。

1 材料与方法

1.1 一般资料

梗死后抑郁症(PSD)组：收集2015-2017年深圳市人民医院神经内科门诊和/或住院患者共28例(详见表1)，年龄48～82岁，受教育年限1～15年，均为右利手。获医院伦理委员会批准，告知内容并签署知情同意书。入组标准：①患者经常规磁共振成像检查，经两名放射科医师阅片，参考高b值扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)图像，选择首发梗死(腔梗和小梗死灶为主)，剔除大脑动脉主干栓塞造成的大面积梗死患者。②检查1个月内，由1名神经科医生评分，符合第3版中国精神疾病诊断与分类标准抑郁症诊断标准。评分采用24项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)，评分＞7分者入选PSD组。本组评分为8～31分(平均16.5分)。③患者神清，无智障、失语和瘫痪，无其他中枢神经系统疾病史。

卒中后无抑郁症(PSND)组：18例(男性10例，女性8例)，受试者年龄46～83岁。受教育年限5～15年。脑梗死诊断标准及其他要求同PSD组，选择梗死灶分布情况与PSD组相似者，均为右利手。24项HAMD表评分＜7分。

单纯抑郁症(De)组：13例(男性5例，女性8例)，受试者年龄44～73岁。受教育年限1～18年。MRI检查排除脑梗死，24项HAMD表评分＞7分；其他同PSD组。

正常对照组(NC)：11名(男性5名，女性6名)，受试者年龄46～76岁，受教育年限5～18年，无精神疾病家族史，无其他中枢神经系统病变史，均为右利手。MRI检查排除脑梗死，24项HAMD表评分＜7分。

1.2 设备与方法

西门子3.0 T SKYRA MRI机，(1) T1WI：TR/TE=250/2.5 ms，翻转角为70°，矩阵256×320，FOV 220 mm×220 mm，层厚 4 mm，间隔1 mm。(2) T2WI：TR/TE=6000/99 ms，层面同T1。(3)FLAIR序列：TR/TE=9000/85 ms，层面同T1。(4)DWI：TR/TE=5320/73 ms，矩阵192×192，FOV 220 mm×220 mm，层面同T1；b=0.1000 s/mm2；SENSE技术。(5) DTI：采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列，全脑轴位扫描，梯度方向30，扩散系数b=1000 s/mm2。TR/TE=10000/90 ms。矩阵128×128，视野256 mm×256 mm，层厚2 mm，层距0 mm，共75层，最后体素大小voxel size=2 mm×2 mm×2 mm。

1.3 数据处理

DTI图像预处理：使用扩散DTII管道工具(PANDA，https://www.nitrc.org/projects/panda/)。(1)将所有受试者的磁共振数据导入工作站计算机，首先使用嵌入MRIcron中的dcm2nii工具将受试者的DTI原始Dicom图像格式转换为适于FSL分析的nii格式；(2)创建脑蒙片：将原始图像中的头皮颅骨等脑外组织去除，并得到brainmask用于张量计算；(3)每个扩散加权图像变换配准到B0图像，以进行头动和涡流伪影校正；(4)对每个受试者进行张量矩阵和部分各向异性(fractional anisotropy，FA)的体素计算。

表1 PSD、PSND、De、NC 4组受试者一般情况Tab.1 General situation of PSD, PSND, De and NC 4 groups

表2 PSD组与3个对照组相比FA值减小的脑区Tab.2 The brain regions with decreased FA value in PSD group compared with 3 control groups

图1 PSD组与3个对照组相比FA值减小的脑区骨架图。MNI-152脑标准模板，绿色表示所有受试者的平均FA白质骨架，红色表示PSD组比3个对照组FA值降低的差异有统计学意义的区域Fig. 1 The brain region skeleton map with decreased FA value in PSD group compared with 3 control groups. MNI-152 brain standard template, green represents stands for the average FA white matter skeleton of all subjects, and red stands for the difference in the FA value of the PSD group is statistically significant than that of the 3 control groups.

图2 4组中FA值差异显著脑区的两两组间比较直方图。A：4组左侧内囊后肢FA值；B：4组胼胝压部FA值Fig. 2 The histogram of FA value in the brain region with statistically significant difference compared between two groups. A: The FA value of the left posterior limb of the 4 groups; B: The FA value of the corpus callosum of the 4 groups.

TBSS采用牛津大学图像处理软件FSL (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)。步骤：(1)空间标准化及配准：通过非线性配准将每个受试者的FA图像与预先识别的FMRIB58-FA模板对齐，并配准转换到MNI-152标准空间模板；(2)建立平均FA图和骨架图：在标准空间模板对配准后FA图平均，再骨架化处理获得平均FA骨架；(3)将平均FA骨架投射到每人标准空间FA图上，得到个体FA骨架，用于统计学分析。

1.4 统计学分析

TBSS的FA值比较分析先对PSD组和对照组的FA骨架进行5000次(设定平均FA值阈值为0.2)的基于体素的全脑非参数统计阈值比较(随机化)，以P＜0.05为差异有统计学意义，同时使用无阈值簇增强(threshold-free cluster enhancement，TFCE)来校正多重比较错误。以MNI-152为显示模板。FA值差异区用霍普金斯大学脑模板定位。绿色纤维为平均FA骨架，红色区域为PSD组患者相对于3个对照组的有统计学意义的FA值降低区。

2 结果

2.1 PSD组和3组对照组的FA值比较

采用P＜0.05，簇＞40(校正)的检验水准，PSD组左侧内囊后肢、胼胝体压部的FA值显著降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2和图1。

2.2 FA值差异显著脑区的两两组间比较

对FA值差异显著脑区的两两组间比较，左侧内囊后肢主要为PSD组与正常对照组间差异有统计学意义(P＜0.05)；胼胝体压部主要为PSD组与正常对照组、PSD组与单纯抑郁症组间差异有统计学意义(P＜0.05)，见图2。

3 讨论

3.1 PSD及DTI简介

梗死后抑郁症是脑梗死后最常见的并发症及情感障碍，PSD发生率高达40%～60%[3-5]，远高于其他人群，以轻度或中度抑郁多见，其中约15%为重度抑郁并常伴自杀倾向及行为，给患者、家庭乃至社会带来了沉重的负担或灾难。因此早期发现PSD患者并及时干预治疗，可有效缓解PSD症状及帮助患者改善功能预后、减轻不良后果。

DTI是公认的非侵入性、能有效观察和追踪活体脑白质纤维束微观结构的MRI方法，它主要检测水分子扩散以了解白质微观结构的完整性。FA值降低主要反映了白质神经纤维损害、神经传导功能下降以及髓鞘的完整性受损、神经胶质细胞减少等。研究PSD患者脑白质纤维损伤情况可以帮助了解其高发病率的原因。

3.2 TBSS法对早期PSD的研究发现及探讨

既往PSD的研究较少，大量神经影像学的研究主要是针对单纯抑郁症与正常组进行对照，且主要是采用ROI法和VBA法，普遍认为前额叶皮质、扣带回、胼胝体、海马、杏仁核和基底神经节是与抑郁症相关的热点核团或部位[6-13]。本研究设计特意加上PSND组和单纯抑郁症组作对照，以探讨PSD有别于单纯抑郁症的高发病率原因。与3个对照组比较，用TBSS方法发现PSD组左侧内囊后肢、胼胝体压部的FA值有显著性降低，进一步两两组间比较，左侧内囊后肢主要为PSD组与正常对照组间差异有统计学意义(P＜0.05)；胼胝体压部主要为PSD组与正常对照组、单纯抑郁症组间差异有统计学意义(P＜0.05)。

胼胝体是大脑半球中最大的连合纤维，连接左右大脑半球的横行神经纤维束。从嘴部到压部，胼胝体纤维前后联系额、顶、枕、颞叶，其中胼胝体压部主要连接双侧颞叶及顶枕叶，是处理认知、情绪、记忆和视觉等信息传递和加工集成的重要部位。Aghajani等[14]运用TBSS法发现首次治疗后青少年抑郁症患者胼胝体FA值明显降低。Li等[15]运用TBSS分析发现13例PSD患者的胼胝体和双侧皮质脊髓束的FA值显著降低，认为缺血引起半球间神经网络紊乱。Dacosta-Aguayo等[16]研究14例右侧半球局灶性脑卒中患者，发现认知功能恢复不佳的脑卒中患者左半球区域的FA值也显著降低，而认知功能恢复良好的患者仅在左胼胝体膝部显著减少。Shi等[3]发现额叶梗死患者前扣带皮层与前额皮层、运动皮层的功能连接大大降低，但与海马回、海马旁回、岛叶和杏仁核功能连接增加。本研究也证实了胼胝体压部在早期PSD即受到损伤，尤其是PSD组与NC组和单纯抑郁症组间差异均有统计学意义，提示胼胝体压部的损伤可能是PSD高发病率(有别于其他类型抑郁症)的原因之一，也说明胼胝体压部损伤引起的半球间网络紊乱可能在早期PSD中起到重要作用。还有报道[17]PSD患者经过康复训练后，前扣带皮层区周围白质FA值增加，病情得到改善。

内囊位于基底神经节与丘脑之间，分为前肢、膝部和后肢。大量的神经纤维束走行其间，内囊前肢主要有额桥束和丘脑前辐射，膝部为皮质核束，后肢主要有皮质脊髓束、皮质红核束等。本研究中内囊后肢FA值下降可能主要提示皮质脊髓束受到损伤。Yang等[18]发现PSD患者易出现皮质脊髓束损伤，其结构完整性与运动功能障碍程度密切相关；Yasuno等[19]报道急性PSD患者左、右内囊前肢的白质FA值显著降低，治疗6个月后，这些区域FA值显著增加。Douven等[20]对4502篇有关卒中后抑郁和卒中后焦虑的研究进行Meta分析，发现急性期PSD与额叶和基底节病变显著相关，急性期PSD组多见于左侧中风；出血性中风与急性期卒中后焦虑相关。以上研究也支持内囊区神经纤维束尤其是皮质脊髓束的损伤与PSD相关。

早期PSD发病机制尚不明确，此阶段社会、心理、生物因素的改变应该不明显，主要应该为内源性机制导致。本研究中大部分PSD患者脑梗死灶并未累及内囊及胼胝体，推测应该是脑血管病直接损伤或通过神经网络及顺行Wallerian变性和/或逆行轴突变性等造成远隔损伤，导致半球间网络功能紊乱，破坏了与情绪相关的NE和5-HT传导通路，从而引起抑郁，这可能是早期PSD发病机制中的重要原因之一。鉴于本研究病例数有限，以后还需要进一步加大样本量研究，以进一步更好地揭示和认识PSD的发病机制。

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