哮喘儿童吸入性糖皮质激素规范治疗停药后复发相关因素的分析

王傲杰，刘长山

0 引言

支气管哮喘(简称哮喘)发病率逐年上升，2016年“中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南”建议，哮喘患儿经过控制治疗病情缓解6个月后可以考虑停药观察，但是要重视停药后的管理和随诊[1]。哮喘抗炎症治疗即控制治疗的一线药物为吸入性糖皮质激素(ICS)[2]。目前关于儿童支气管哮喘规范治疗停药后的观察研究较少。本研究对经规范治疗停用ICS的哮喘患儿随访1年以上，分析复发的因素并探寻复发的原因，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 从2014年1月至2015年12月就诊于天津医科大学第二医院儿科的2 000多例4～14岁哮喘儿童中，选取经规范治疗(符合2008年“中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南”[2])后停用ICS的患儿共104例，其中男70例，女34例。按照ICS用药时间分为4组，即6～11个月、12～24个月、25～36个月、大于>36个月组，比较不同ICS用药时间患儿哮喘复发情况。根据停药前稳定期(指哮喘临床缓解时间)<4个月、4～7个月、8～11个月、≥12个月分为4组，比较不同停药前稳定期患儿的哮喘复发情况。

1.2 研究方法 查阅哮喘档案，筛选停用ICS≥1年的患儿。自行设计问卷，对所选病例进行电话随访。问卷内容包括ICS应用疗程；停药以来是否有喘息发作及发作次数；诱因包括上呼吸道感染(上感)，运动，过敏原暴露，大笑，空气污染；共存病过敏性鼻炎、鼻窦炎及其控制情况；控制用药情况等。

1.3 诊断依据 哮喘：符合2008年“中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南”[2]。哮喘复发，哮喘控制并降级治疗或者停药后，出现哮喘急性发作或者需要应用短效β2肾上素腺能受体激动剂(SABA)和速效β2肾上素腺能受体激动剂(RABA)作为急救药物每周达2次以上者[3]。哮喘严重程度定义，符合2016年“中国儿童支气管哮喘与防治指南”[1]。

1.4 入选标准 经规范ICS治疗后，停药≥1年的符合2008年中国“儿童支气管哮喘与防治指南”哮喘诊断的患儿，剔除失访患儿。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，组间率的比较采用χ2检验及R×C列联表χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同性别患儿复发情况 104例患儿中共有64例(61.54%)于停用ICS后出现哮喘复发，其中男43例(共70例)，女21例(共34例)，差异无统计学意义(χ2=0.001，P=0.974)。见表1。

2.2 不同年龄段发病的复发情况比较 6岁前发病的哮喘患儿复发率为67.94%，6岁后发病的复发率为42.31%，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.417，P=0.02)。见表2。

2.3 不同ICS疗程的复发情况 ICS应用疗程6～11个月、12～24个月、25～36个月、>36个月的哮喘复发率分别为91.67%、62.26%、62.50%、33.33%。疗程6～11个月组的复发率高于12～24个月、>36个月组(P<0.05)；疗程>36个月组复发率低于6～11个月、25～36个月组(P<0.05)。见表3。

表1 不同性别复发情况比较(例，%)

表2 不同年龄段发病复发情况比较(例，%)

表3 不同ICS疗程的复发情况比较(例，%)

注：与6～11个月组比较，aχ2=3.868(P=0.049),bχ2=2.094(P=0.15),cχ2=7.135(P=0.008);与12～24个月组比较，dχ2=0.001(P=0.984),eχ2=3.969(P=0.046);与25～36个月比较，fP=0.074(Fisher精确检验)

2.4 不同停药前稳定期的复发情况比较 停药前稳定期(哮喘临床缓解期)<4个月、4～7个月、8～11个月、≥12个月的复发率分别为90.91%、72.22%、72.73%、51.56%。稳定期<4个月组复发率高于稳定期≥12个月组(P<0.05)。见表4。

表4 不同停药前稳定期的复发情况比较(例，%)

注：与<4个月组比较，aP=0.237(Fisher精确检验)，bP=0.293(Fisher精确检验)，cχ2=4.441(P=0.035)；与4～7个月组比较，dP=0.065 9(Fisher精确检验)，eχ2=2.435(P=0.119)；与8～11个月组比较，fχ2=0.95(P=0.33)

2.5 不同严重程度复发情况比较 轻、中、重度哮喘的复发率分别为34.62%、56.60%、80%。中度组复发率略高于轻度组，但差异无统计学意义(P>0.05)；重度组复发率显著高于轻度组和中度组(P<0.01，P<0.05)。见表5。

表5 不同严重程度复发情况比较(例，%)

注：与轻度组比较，*χ2=3.374(P=0.066),#χ2=10.702(P=0.001)；与中度组比较，△χ2=4.041(P=0.044)

2.6 共患过敏性鼻炎复发情况比较 合并过敏性鼻炎患儿83例，有57例复发，复发率为68.67%，鼻炎症状控制越差者，复发的次数也越多；未合并过敏性鼻炎患儿21例，有7例复发，复发率为33.33%。合并过敏性鼻炎哮喘复发率高于未合并过敏性鼻炎者(χ2=8.844，P=0.003)。见表6。

表6 共患过敏性鼻炎复发情况比较(例，%)

2.7 共患鼻窦炎患儿复发情况比较 合并慢性鼻窦炎患儿12例，其中10例复发，复发率为83.33%；未合并慢性鼻窦炎92例，54例复发，复发率为58.69。合并鼻窦炎患者的复发率略高于未合并鼻窦炎患者，但差异无统计学意义(χ2=1.781，P=0.182)。见表7。

表7 共患鼻窦炎复发情况比较(例，%)

2.8 复发诱因 复发诱因包括上感(34例)、运动(7例)、过敏原暴露(9例)、大笑(4例)、雾霾(5例)、天气变化(5例)和学习压力(1例)。

3 讨论

哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，其慢性炎症由多种细胞参与，包括炎性细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等)、气道结构细胞和细胞组分。糖皮质激素(GC)是目前控制气道慢性炎症最有效的药物，给药途径有吸入、口服、静脉注射。2015年全球哮喘防治创议(GINA)指南[4]和2016年“中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南”[2]均强调口服或者静脉应用GC仅用于重度哮喘急性发作的儿童，症状缓解后首选ICS作为长期控制药物。ICS治疗较口服或者静脉应用GC治疗不良反应小，安全性好，治疗指数高，并且儿童的依从性好[5]。ICS可有效控制哮喘症状、改善生命质量、改善肺功能、减轻气道炎症和气道高反应性[6-7]，降低哮喘发作、降低哮喘死亡率[8]。长期应用ICS能有效减少GC用量，降低住院率。Haahtela等[9]进行为期3年的研究，前2年分别给予两组特布他林和布地奈德，第3年特布他林组加上布地奈德，布地奈德组治疗不变，观察哮喘控制情况。结果显示，两组肺功能和症状改善有显著差异。继续随访观察10年，推迟应用布地奈德组患者的哮喘控制较早期应用组差，并且伴有较高的气道炎症，提示哮喘患者应尽早开始ICS治疗。未启动或者延迟ICS治疗或ICS使用不当(包括ICS剂量不足、吸入方法不正确、用药依从性差)是哮喘急性发作和不可逆肺功能损害的重要危险因素，即使短暂的延迟也可增加哮喘复发的风险[10]。Rank等[11]研究发现，控制良好的哮喘患者停用低剂量ICS与继续应用ICS患者相比，哮喘急性发作的风险增加。对于反复喘息发作和轻度持续性哮喘患者，长期、规范应用ICS治疗的患者与间断用药患者比较，哮喘缓解期延长[12]。一篇关于成人哮喘的研究发现，停用哮喘控制药物之前的稳定期与出现哮喘复发的时间呈负相关，缓解期越长，哮喘复发的风险越低[13]。本研究结果表明，ICS疗程越长，复发率越低，停药前哮喘平稳期越长，复发率越低，与上述文献的结论一致。流行病学研究显示，约60%～80%的哮喘患儿同时患有过敏性鼻炎，而过敏性鼻炎与哮喘控制不佳密切相关[14]，本研究中104例患儿有83例合并过敏性鼻炎(79.81%)，与国内流行病学研究是一致的。Roorda等[15]对26 292例哮喘患者(成人和儿童)停药后随访24个月发现，有2/3的患者出现了哮喘急性发作，导致停药后复发的独立危险因素包括儿童和青少年、女性患者、黑人种族，共患病有过敏性鼻炎、鼻息肉等。本研究中共存过敏性鼻炎的哮喘复发率明显高于未合并组，回访过程发现，哮喘复发的患儿大多数鼻炎症状控制不佳。Bakhshaee等[16]研究发现，慢性鼻窦炎患者的哮喘患病率升高。本研究发现，合并鼻窦炎的患儿哮喘复发率也高于未合并组，但差异无统计学意义，可能与病例数少、儿童鼻窦炎诊断率低有关，因此，鼻窦炎与哮喘的发病和复发可能均有一定的相关性，需要进一步研究。过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎均为上气道炎症，良好地控制上气道炎症，可预防下气道炎症复发，与“同一气道，同一炎症”的观点相符合。哮喘本身具有异质性，相对于轻、中度哮喘治疗和预后改善，部分重症哮喘对ICS治疗反应较差，预后也较差，需要附加的如长效β2肾上素腺能受体激动剂(LABA)或白三烯受体调节剂等药物和/或加大ICS剂量等来控制症状和改善不良预后[17]。本研究中，重度哮喘患儿复发率显著高于轻、中度患儿。重度哮喘治疗效果差、预后不佳的原因包括持续应用ICS并不能降低哮喘儿童呼出气冷凝物中基质金属蛋白酶-9的活性，提示长期应用ICS并不能抑制气道重塑，即ICS治疗可控制哮喘症状，但不能治愈即根治哮喘，一些触发因素可能会导致气道炎症和气道高反应再次发生，出现哮喘发作[18]。本研究中104例患儿中64例复发，复发率达61.54%，尽管部分有疗程短等原因，但也提示了哮喘根治的困难。Kay等[19]研究发现，成人哮喘发作的触发因素有酒精、上感、香烟、香水、大笑、粉尘环境、天气变化、接触过敏原、药物和心理因素等。本研究中儿童哮喘复发的触发因素为上感、运动、过敏原暴露、大笑、天气变化和雾霾、学习压力等，与上述结果相似。上感是儿童期最常见的疾病之一，病原以病毒为主，很多病毒能够导致气道上皮损坏，产生大量炎性因子，进而引起哮喘发作。上感是儿童哮喘复发最常见的触发因素[20]，本研究中哮喘复发的触发因素也以上感最多。本研究中有2例患儿门诊复查时发现肺功能降低，及时再次给予ICS治疗后，哮喘未再出现复发，提示停药后定期门诊随诊可以有效预防哮喘复发。

总之，对于哮喘患儿应及时启动ICS治疗，并坚持长期、规范化治疗，尤其是发病年龄<6岁及中重度哮喘，应重视合并症的诊断和治疗，如过敏性鼻炎及鼻窦炎等，定期于哮喘门诊复诊包括稳定期患儿，及时评估气道炎症情况，注意护理，加强体育锻炼，避免上感和避免接触过敏原等触发因素，才能有效预防停药后哮喘复发，减少肺损伤，改善长期预后。本研究的不足之处为单中心研究，病例数较少，一些数据可能有偏倚。期待今后更多医疗中心参加儿童哮喘停药后复发的研究，探究哮喘儿童的长期预后，更有待于进一步研究来探讨儿童哮喘的预后，发现能够抑制气道重塑的疗法。

参考文献：

[1] 中华医学会儿科学分会呼吸学组,中华儿科杂志编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南[J] .中华儿科杂志,2008,46(10):745-753.

[2] 中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)[J] .中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.

[3] Fuhlbrigge A,Peden D,Apter AJ,et al.Asthma outcomes:exacerbations[J] .Allergy Clin Immunol,2012,129(suppl 3):S34-S48.

[4] The Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) 2015[EB/OL] .2015.[2016-01-03] .http://www.ginasthma.org/documents/4.

[5] 申昆玲,邓力,李云珠,等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识(2014年修订版)[J] .临床儿科杂志,2014,32(6):504-511.

[6] Calpin C,Macarthur C,Stephens D,et al.Effectiveness of prophylactic inhaled steroids in childhood asthma:a systemic review of the literature[J] .J Allergy Clin Immunol,1997,100(4):452-457.

[7] Szefler S,Weiss S,Tonascia J,et al.Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma[J] .N Engl J Med,2000,343(15):1054-1063.

[8] Suissa S,Ernst P,Benayoun S,et al.Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma[J] .N Engl J Med,2000,343(5):332-336.

[9] Haahtela T,Järvinen M,Kava T,et al.Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma[J] .N Engl J Med,1994,331(11):700-705.

[10] Stanford RH,Buikema AR,Riedel AA,et al.Asthma controller delay and recurrence risk after an emergency department visit or hospitalization[J] .Respir Med,2012,106(12):1631-1638.

[11] Rank MA,Hagan JB,Park MA,et al.The risk of asthma exacerbation after stopping low-dose inhaled corticosteroids:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J] .J Allergy Clin Immunol,2013,131(3):724-729.

[12] Rodrigo GJ,Castro-Rodríguez JA.Daily vs.intermittent inhaled corticosteroids for recurrent wheezing and mild persistent asthma:a systematic review with meta-analysis[J] .Respir Med,2013,107(8):1133-1140.

[13] Rank MA,Johnson R,Branda M,et al.Long-term outcomes after stepping down asthma controller medications:a claims-based,time-to-event analysis[J] .Chest,2015,148(3):630-639.

[14] De Groot EP,Nijkamp A,Duiverman EJ,et al.Allergic rhinitis is associated with poor asthma control in children with asthma[J] .Thorax,2012,67(7):582-587.

[15] Roorda RJ.Prognostic factors for the outcome of childhood asthma in adolescence[J] .Thorax,1996,51 Suppl 1:S7-S12.

[16] Bakhshaee M,Majidi MR,Gharavi V,et al.Asthma in rhinosinusitis:a survey from Iran[J] .Iran J Otorhinolaryngol,2016,28(87):275-280.

[17] Ten BA,Zwinderman AH,Sterk PJ,et al."Refractory" eosinophilic airway inflammation in severe asthma:effect of parenteral corticosteroids[J] .Am J Respir Crit Care Med,2004,170(6):601-605.

[18] Grzela K,Zagorska W,Krejner A,et al.Prolonged treatment with inhaled corticosteroids does not normalize high activity of matrix metalloproteinase-9 in exhaled breath condensates of children with asthma[J] .Arch Immunol Ther Exp (Warsz),2015,63(3):231-237.

[19] See KC,Phua J,Lim TK.Trigger factors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease:a single-centre cross-sectional survey[J] .Singapore Med J,2016,57(10):561-565.

[20] Pelaia G,Vatrella A,Gallelli L,et al.Respiratory infections and asthma[J] .Respir Med,2006,100(5):775-784.