口服尼可地尔对老年STEMI患者急诊PCI围术期心肌保护作用的临床研究

韩孝宇，安建立，王文广，杨红梅，张 晶，王庆胜，代玉涵，刘晓媛

0 引言

经皮冠状动脉介入术(Percutaneous coronary intervention，PCI)是治疗急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的有效手段，但行急诊PCI血管再通后可导致再灌注损伤，进一步损害心功能，致使部分患者并未从中获益。尼可地尔是具有类硝酸酯作用的ATP依赖性钾离子通道开放剂，既往报道，血管内预防性应用尼可地尔可改善心肌血流灌注水平，减轻PCI术后缺血再灌注损伤和心律失常的发生[1-2]，但亦有Meta分析报道，PCI术前使用尼可地尔未显著改善急性心肌梗死(Acute myocardial infarction AMI)PCI术后肌酸激酶水平与梗死面积[3]，故尼可地尔作为心肌保护药物的有效性仍需深入探讨。老年群体、糖尿病患者以多支冠脉弥漫性病变为主，相对于单支病变，多支弥漫性病变患者冠脉血运重建往往不充分，术后缺血再灌注损伤发生率及远期预后多不及单支病变患者[4]。本研究选取老年多支病变STEMI患者为研究对象，观察自患者入院起口服尼可地尔对减轻急诊PCI围术期心肌损伤、改善心肌灌注水平的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入与排除标准 研究经我院医学伦理委员会审核批准和患者、家属同意，STEMI诊断标准依据中华医学会心血管病学分会2015年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[5](下称《指南》)。纳入标准：①65岁≤年龄<80岁；②符合《指南》诊断标准；③Killip心功能分级Ⅱ～Ⅲ级；④发病距造影检查时间间隔<12 h；⑤冠脉造影术示多支病变；⑥行急诊PCI治疗，治疗方案获得患者或直系家属知情同意。排除标准：①心源性休克、严重心瓣膜病、主动脉夹层或主动脉瘤患者；②既往有AMI、PCI、冠状动脉旁路移植术(Coronary artery bypass grafting，CABG)、起搏器安装史及脑血管病史者；③肾功能不全者(男性血肌酐>2.5 mg/dL或女性血肌酐>2.0 mg/dL)；④已知有出血倾向者；⑤恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、青光眼患者；⑥入院前经药物溶栓治疗者；⑦对尼可地尔过敏者。剔除标准：PCI术中改行CAGB者。

1.2 研究对象 入选2015年4月至2016年12月我院心内科收治的138例符合上述标准的急诊PCI患者为研究对象。患者进入导管室按照电脑产生的随机数字表分为观察组(70例)和对照组(68例)，入选病例中观察组、对照组分别有3例、2例因术中导丝无法通过弥漫性狭窄处改行CABG，各有2例随访期间脱失，两组实际有效病例数分别为65例、64例。观察组有效病例中，男39例、女26例，年龄65～78岁；入院Killip分级Ⅱ级29例、Ⅲ级36例；梗死相关动脉(Infarct related artery，IRA)2支病变43例、3支病变22例。对照组有效病例中，男34例，女30例，年龄65～79岁，入院Killip分级Ⅱ级、Ⅲ级各32例，2支病变40例、3支病变24例。两组有效病例术前基线特征与合并症构成差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者术前基线特征比较(例，%)

1.3 治疗方案 对照组：患者入院直接送至导管室行急诊PCI，PCI术前口服阿司匹林、替格瑞洛，静推替罗非班，术中静推普通肝素，维持活化部分凝血活酶时间50～70 s，PCI经桡动脉途径，原则上对IRA植入支架，对于无法实施PCI手术者改行CABG。术后严格按照《指南》中PCI术后二级预防方案予抗血小板凝集药物、ACEI类药物、他汀类药物、硝酸酯类药物及β受体阻滞剂，合并症者积极降压、降糖等对症治疗。观察组：入院后口服尼可地尔(5 mg/片，日本中外制药株式会社制药，H20110492)5 mg，qid，术后连续服用6个月。

1.4 评价指标 ①心肌灌注指标：支架植入后即刻记录IRA心肌梗死溶栓实验(Thrombolysis in myocardial infarction trial，TIMI)3级血流获得率、心肌灌注3级染色(Myocardial blush grading，MBG)比例，术后2 h复查心电图，记录ST段抬高回落比例。其中，TIMI 3级血流定义：IRA实现完全再灌注，造影剂完全充盈病变远端血管；MBG3级染色定义：心肌染色与同侧或对侧非梗死相关动脉供血区域相同[6]。②血清学心肌损伤标志物。术前及术后8、16、24、48、72 h采集外周静脉血，通过罗氏Elecsys2010全自动电化学发光免疫分析仪测定肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、B型脑钠肽(BNP)、超敏C-反应蛋白(Hs-CRP)，并通过IMAGEJ软件绘制手术前后72 h心肌酶学曲线，计算机辅助测定心肌梗死面积。③超声心动图指标：术前、术后7 d采用PhilipIE33超声诊断仪(探头频率2.5～3.5 MHz)测定左室射血分数(LVEF)、峰射血率(PER)、左室收缩末期容积指数(LVESVI)、左室舒张末期容积指数(LVEDVI)等指标，评估心功能。④不良心血管事件。记录PCI术中无复流或慢复流及术后住院期间出血、心绞痛、再发心肌梗死、心律失常、支架内狭窄、再次靶血管血运重建、心源性死亡等事件。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计学处理，血清学指标、超声心动图指标等定量指标均符合正态分布，不同观察时点定量指标比较采用重复测量数据的方差分析，组间定量数据比较采用两独立样本t检验，组间构成比数据比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心肌灌注情况比较 观察组支架植入时间略少于对照组，支架植入后即刻IRA达到TIMI3级血流比例、心肌3级染色比例及术后2 h ST段回落比例略高于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 围术期心肌损伤程度比较 两组术前CK-MB、cTnI、BNP、hs-CRP比较差异均无统计学意义(P>0.05)；术后24 h，观察组CK-MB、cTnI、BNP、hs-CRP数值均显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。观察组术后72 h CK-MB曲线下面积略少于对照组(3 892.3±784.5 vs.4 147.5±923.3) U·h/L，组间差异无统计学意义(t=1.691,P=0.093)。见图1。

2.3 心功能恢复情况比较 两组术前、术后7 d LVEF、PER、LVESVI、LVEDVI比较差异均无统计学意义(P>0.05)，术后7 d，两组上述指标较术前改变量差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

图1 两组PCI术前与术后72 h CK-MB曲线及曲线下面积比较

2.4 不良心血管事件比较 观察组与对照组治疗中主诉有头痛、面目潮红、恶心、反胃等不良反应，均耐受，未予特殊处理。观察组术中出现无复流或慢血流比例、术后再灌注心律失常、心绞痛、心衰加重、心源性死亡发生率均低于对照组，上述差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表2 两组手术时间、围术期心肌血流灌注情况比较(例,%)

注：*Fisher精确概率法

表3 两组PCI术前与术后24 h血清学心肌损伤标志物比较

注：*与对照组比较，P<0.05

表4 两组PCI术前、术后7 d超声心动图指标比较

注：*术后观察组、对照组分别死亡1例、2例；#组间同时点改变量比较

表5 两组PCI围术期并发症与不良心血管事件比较(例，%)

注：*Fisher精确概率法

3 讨论

STEMI是冠状动脉粥样硬化斑块破裂形成血栓基础上发生的冠状动脉闭塞导致供血区域心肌发生的缺血性坏死，心梗发生后心肌有效灌注不足将导致心肌坏死区域扩大，诱发心衰和心室重构。PCI是恢复心肌再灌注、挽救濒临坏死心肌的有效手段，但PCI术中球囊扩张、支架释放、微血栓碎脱落等原因会造成心肌损伤[7]，缺血期间氧自由基堆积、微血管痉挛、内皮损伤等因素会造成缺血再灌注损伤[8]，二者会加重PCI术后冠脉微循环障碍，而微循环灌注障碍将使得术后不良心血管事件发生率骤增[9]。老年群体、糖尿病患者以多支弥漫性病变为主，PCI术后缺血再灌注损伤发生率及远期预后多不及单支病变患者。因此，改善老年多支病变患者PCI围术期冠脉微循环障碍对于减轻心肌损伤、提高PCI手术效果意义重大。

AMI发生后心肌细胞内尤其是线粒体内Ca2+超载是启动凋亡并造成梗死面积延展的重要原因[10]。线粒体ATP敏感的K+通道的开放与PCI术后缺血再灌注损伤关系密切，应用线粒体K+通道阻断剂可阻断缺血预处理的心脏保护作用[5]。

尼可地尔是由N-2(2-羟乙基)烟酰胺维生素和有机硝酸酯的部分结构化合形成的硝酸酯类化合物，是ATP敏感K+通道开放剂，通过开放心肌细胞线粒体K+-ATP通道，增加细胞内K+流出，导致线粒体膜去极化，抑制线粒体通透性转换孔开放，进而抑制细胞膜电压依赖性Ca2+通道以减少Ca2+内流，保留线粒体功能[11]；同时，抑制血管平滑肌细胞Ca2+内流能抑制兴奋收缩耦联，松弛血管平滑肌，产生血管舒张作用，防止冠脉痉挛，减轻心脏前后负荷[12]。既往研究表明，尼可地尔可显著降低高龄非ST段抬高型AMI治疗后血清CTnI与BNP水平[13-15]；尼可地尔对AMI患者预适应与缺血后处理同样可以减轻心肌再灌注损伤[16]；在常规治疗基础上加服尼可地尔3个月，能显著降低内皮素-1水平，进而改善血管内皮的功效[17]。基于上述结果，笔者拟观察围术期加服尼可地尔对于减轻心肌损伤、改善心功能的作用。

心肌梗死面积与STEMI患者预后密切相关，支架植入后即刻TIMI血流分级、心肌灌注染色分级、术后ST段回落是评估PCI术后心肌灌注水平与决定心肌梗死面积的重要因素[18]。本研究中观察组支架植入后即刻IRA达到TIMI 3级血流病例、心肌3级灌注比例及术后2 h ST段回落比例均高于对照组，说明围术期加服尼可地尔一定程度上有助于改善心肌灌注，但这种获益尚未达到组间差异有统计学意义的程度。CK-MB、cTnI是临床最常用的反映心肌损伤的血清学指标[19]，CK-MB在心肌损伤3～8 h升高，16～24 h达高峰，是反映心肌梗死酶学指标中增幅最大的酶；cTnI是存在于心肌细胞中的特异性蛋白，心肌损伤3～4 h开始升高，24 h内达到高峰，是早期反映心肌细胞损伤的标志物。BNP是一种主要由心室、心房肌细胞分泌的由32个氨基酸组成的多肽神经激素，BNP 浓度与心肌受损程度呈正相关，是反映左心室负荷受损程度与AMI后心室重构的可靠标志物[20]。hs-CRP是机体发生炎症反应时急性上升的非特异性蛋白，AMI发生后12 h达到高峰，是反映心肌梗死程度和预测PCI术后并发症的独立预测因子[21]。本研究中观察组术后24 h血清CK-MB、cTnI、BNP、hs-CRP水平均显著低于对照组，从标志物水平说明围术期服用尼可地尔有助于减轻心肌损伤程度，但结合术后72 h CK-MB曲线下心肌梗死面积分析，可以推测：PCI围术期加服尼可地尔的获益程度尚不足以在短期内显著减少心肌梗死面积。AMI发生后，IRA所支配的心肌变薄拉长，梗死区与非梗死区心肌会发生非同步或矛盾性机械舒缩运动，室壁运动障碍使得心脏收缩和舒张功能下降，心腔容积扩大[22]，超声心动图检查可表现为LVEF、PER下降，LVESVI、LVESDI的增加。本研究中，两组术后7 d超声心动图指标均较术前显著改善，但两组LVEF、PER、LVESVI、LVESDI改变量差异均无统计学意义，结合不良心血管事件发生情况综合分析，老年多支病变STEMI患者急诊PCI围术期加服尼可地尔的获益程度尚不足引起心功能的明显改善与心血管事件的减少。

综上所述，老年多支病变STEMI患者自急诊PCI围术期服用尼可地尔，有助于改善心肌灌注，减轻急性心肌缺血再灌注损伤，但这种获益在短期内不足以达到显著减少梗死面积、改善心功能的作用。本研究不足在于样本量较小，研究药物为口服剂型，剂量单一，且仅对围术期结果进行观察，在部分效果指标与不良心血管事件发生率方面未观察到有统计学意义的差异，今后将继续积累病例数量，延长随访时间，进一步观察持续口服尼可地尔的心肌保护作用。

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