全身麻醉药对发育期大脑神经功能影响的临床研究进展

姚雪芹，蒙臣，钟政，王思露，王贤裕，李清

[湖北医药学院附属医院(十堰市太和医院) 麻醉科，湖北医药学院 麻醉学研究所，湖北 十堰 442000]

随着麻醉技术的快速发展，全球每年有数百万的儿童在麻醉下接受外科手术、有创操作或影像学检查，这些患者绝大部分接受全身麻醉(简称全麻)[1]。然而全麻药是否会对发育期中枢神经系统造成损伤仍然是近年来备受关注的热点问题。美国食品与药品监督管理局(FDA)发布的麻醉药安全通告更是将该问题推至风口浪尖。对此，美国妇产科医师学会(ACOG)与美国麻醉医师协会(ASA)都迅速作出了回应。作者就ACOG与ASA对FDA药物安全通告的回应以及全麻药对小儿神经发育影响的最新临床研究结果作一综述，旨在为全麻药在婴幼儿期的临床合理应用提供借鉴。

1 关于对FDA药物安全通告的回应与解读

1.1 FDA药物安全通告

2016年12月，FDA发布了一份药物安全通告，其核心内容是：对妊娠期后3个月的孕妇以及3岁以下的婴幼儿多次或长时间(>3 h)使用全麻或镇静药物，可能会损伤小儿的大脑神经发育[2]。这份通告点名了11种常用的麻醉和镇静药品，包括丙泊酚、依托咪酯、七氟烷、氯胺酮等通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和(或)激动γ-氨基丁酸(GABA)受体起效的药物，并强调：这些药物的神经毒性类似，并没有某种药品比其他药品更为安全。

1.2 ACOG与ASA对FDA药物安全通告的回应

针对FDA的通告，ACOG立即作出回应：目前已发表的临床实验只研究了小儿麻醉药暴露所产生的神经发育影响，而并未纳入孕妇作为研究对象，因此，“麻醉药可能影响孕妇体内胎儿神经发育”的论断尚不能成立，而且这种结论可能会阻碍医务工作者对孕妇实施必要的医疗干预[3]。尽管ACOG对FDA关于孕妇方面的通告持一定的否定态度，但并未反驳麻醉与镇静药物对3岁以下小儿神经发育的影响。对此，ASA也作了正式回应[4]。ASA认为，尽管有多数(并非全部)的婴幼儿研究表明，长期或重复的麻醉或镇静药物暴露与随后的儿童学习及认知困难相关，但是，目前还未完全确认这种相关性来自麻醉或镇静药物自身还是其它混杂因素(比如患儿的自身疾病、手术与其它用药因素等)，因此，还需要设计更为严谨的临床研究作进一步论证。

1.3 关于FDA药物安全通告的解读

Andropoulos等[5]于2017年3月在《新英格兰医学杂志》发表了一份针对FDA通告的分析。该分析明确提出了对FDA通告负面影响的担心：FDA的警告很可能会引起小儿患者许多必要的手术与诊断操作因为麻醉的顾虑而推迟，从而对这些患儿产生更差的预后结果。从这份分析中我们可以看出，在发布的短短几个月内，FDA通告对医疗机构已经产生了实质的影响。例如在美国德州儿童医院，每年有13 000名3岁以下的患儿需要全麻，而其中1/10的儿童麻醉时间超过3 h。这家医院已经接受了FDA通告中的推荐：要在这类患儿手术前与外科医生、麻醉医生及其他医生作详细的讨论，重点包括将手术推延至3岁以后的可能性；另外，对父母的告知与宣教也在此之列。术前医生之间的讨论和与父母的交流固然非常必要，但过分强调FDA警告则很可能会出现这份分析所担心的情况，从而延误病情治疗。Andropoulos等的分析还指出，在目前临床上使用的麻醉与镇静药品中，只有阿片类药物和右旋美托嘧啶未被证实对发育期大脑有神经毒性，但这两类药物并不足以产生足够的麻醉效果以满足手术，因此，FDA所点名的许多麻醉药物在短期内仍无可取代，我们需要以更客观的态度来权衡麻醉对患儿疾病治疗的利弊。

2 全麻对小儿大脑神经发育影响的临床研究进展

2.1 回顾性研究的缺陷：无法排除混杂因素

上述几份文献均提到，在3岁之前接受单次全麻并不影响小儿之后的神经发育。该结论重点参照了2016年分别发表在《柳叶刀》与《美国医学会杂志》的随机对照试验与双向队列研究。在此之前，关于全麻药对婴幼儿大脑神经发育影响的证据来源于一些回顾性队列研究。例如在2009年，Wilder等[6]通过规模大于5 000例的队列研究发现，在4岁前接受单次全麻的小儿与未接受全麻小儿相比，学习能力没有明显差别，然而接受多次全麻(2次及以上)的小儿在青少年期发生学习障碍的风险增加。2012年，该团队后续研究又发现，在2岁前接受多次全麻的小儿在青少年期被诊断出注意力缺陷/多动症的风险是未接受全麻小儿的1.95倍，提示多次全麻是学习障碍或注意力缺陷/多动症发生的一个风险因子[7]。尽管绝大部分回顾性研究得到的结论都是单次全麻对小儿神经发育没有明显影响，而多次(2次及以上)全麻很可能产生小儿神经毒性[8-9]，但是回顾性研究最大的缺陷(见图1A)在于无法排除混杂因素，而需要麻醉的小儿必然存在着身体问题，且每个小儿生长的环境各不相同，我们无法确认究竟是麻醉、手术、疾病本身或是生长环境不同引起了神经发育的异常。因此，这些报道所提供的证据说服力较弱，想要从这些队列研究中得出确切结论是比较困难的[10]。

2.2 小儿麻醉神经发育测试(PANDA)：双向队列研究的改进与不足

迄今为止，关于单次全麻对小儿神经发育影响最可靠的队列研究是2016年发表在《美国医学会杂志》中的一项双向研究，即PANDA[11]。PANDA的测试对象是3岁以前(平均年龄17.3个月)接受过疝气修复手术而测试时年龄已至8～15岁(平均10.6岁)的小孩及其年龄相似的兄妹(平均10.9岁)，一共有105对小孩被纳入研究，接受麻醉的时间是20～240 min(平均80 min)，麻醉方式均为吸入性全麻(七氟烷、异氟烷单独或混合使用)，测试内容为总体认知功能(即IQ)与某些特殊行为(记忆、注意力、运动能力、语言等)评定，其基本流程见图1B。研究结果显示：3岁前接受单次麻醉的小儿与其兄妹相比，IQ平均值为111vs111，没有区别，且记忆力、注意力、视觉空间功能、语言、运动能力也均无异常。该研究的一个突出特色是选取了接受手术麻醉的小孩与其相仿年龄的兄妹作对照研究，大大弱化了遗传因素、父母素质及生长环境不同所造成的干扰。除此之外，PANDA研究还根据接受麻醉的年龄(0～11、12～23、24～36个月)与麻醉暴露的时间(0～59、60～119、≥120 min)进行亚组分析，发现年龄亚组与时间亚组间均无明显差异，说明在1、2、3岁接受单次全麻对神经发育几乎无影响，且麻醉暴露时间也不是独立的危险因素。但有一个问题是，PANDA研究中麻醉暴露时间≥120 min组只有17个研究对象，且没有说明是否有麻醉暴露时间>180 min(3 h)的小儿，因此无法从该实验中判断FDA通告中所说的3 h麻醉的危险性。

2.3 全麻与椎管内麻醉对照(GAS)试验：唯一的临床随机对照试验

尽管PANDA研究较为合理地控制了受试对象的环境因素影响，但受试对象的选择仍是回顾性的，无法排除手术因素(图1B)。而2016年Davidson等[12]的一项前瞻性研究即GAS试验很好地解决了这一点。GAS试验是目前为止发表的唯一一个关于全麻药对神经发育影响的临床随机对照试验，它的思路(见图1C)是纳入年龄小于60周、需要做腹股沟疝修补手术的婴幼儿，共722名，随机分为两组，一组接受清醒的区域麻醉(椎管内麻醉)，另一组接受七氟烷全麻(平均麻醉时间54 min)，然后检测患儿的神经发育状况。GAS试验主要想在受试小儿5岁时通过韦克斯勒学龄前儿童智力量表第3版(WPPSI-Ⅲ)检测其IQ，但这要等到2018年才能得到具体结果。而这项研究的另一个成果是使用贝利婴幼儿发展量表Ⅲ(Bayley-Ⅲ)检测了受试小儿在2岁时的认知、语言、运动、社会情感和适应行为等发面的发育情况，结果显示，与清醒的区域麻醉相比，七氟烷全身麻醉并没有引起上述检测指标的异常，因此提示我们，60周以内的婴幼儿接受小于1 h的七氟烷全麻并不会引起其2岁时的神经发育异常。GAS试验的突出优点是使用随机对照试验保证了受试者均接受相同的手术治疗，从而排除了手术因素的干扰。但需要注意的是，2岁时检测神经发育并不完全可靠，因为某些方面的记忆力和更高级别的执行力在2岁时是无法准确获得的[13]，因此，GAS试验2018年的最终研究结果更值得我们关注。另外，相比于PANDA研究，从已发表的数据来看，GAS试验并未考虑小儿的生长环境因素，而且七氟烷全麻的时间平均只有54 min，更长时间的全麻对神经发育的影响则无法判断。

A.回顾性队列研究方法示意图，目前大多数研究采用该方法，其混杂因素较多；B.双向队列研究示意图(如PANDA研究)，可控制环境因素的干扰，但仍无法排除麻醉之外的治疗因素；C.随机对照试验示意图(如GAS研究)，可单一控制麻醉方式改变，排除其它治疗因素的干扰，但GAS研究未排除环境因素的影响。

图1目前全身麻醉对小儿神经发育影响的临床研究方法示意图

2.4 对生长环境考量的重要性

在研究全麻药对小儿神经发育的影响时，为何需要考虑生长环境因素造成的干扰呢？Glatz等[14]2017年发表的一篇回顾性队列研究给出了明确的答案。该研究回顾分析了33 514名在4岁前接受过手术与全麻的小儿在16岁时的学习成绩及18岁时的IQ数值，并将之与159 619名未经历麻醉暴露的小儿进行对比。结果显示：与对照相比，4岁前接受1次手术与全麻的小儿学习成绩与IQ分别平均降低0.41%与0.97%。尽管差异有统计学意义，但是，作者认为4岁前麻醉暴露所产生的影响很小，远小于性别、母亲的受教育程度以及同一年出生月份的影响。这三者所造成的平均学习成绩差距分别是，男孩比女孩少9.88%，母亲教育程度高的小孩比教育程度低的少9.89%，同年12月份出生的小孩比1月份出生的小孩少5.34%。由此可见，性别与家庭环境对该领域研究的影响绝对不容忽视，今后的实验设计应该参照本研究的结果，对小儿的性别与成长环境因素加以区分。另外，本研究属于回顾性研究，仍然无法避免多个混杂因素(如手术因素)的干扰。为了尽可能避免手术干扰，作者对不同手术种类的影响也作了分析，发现耳鼻喉手术与眼部手术对学习成绩的影响最大，与对照相比分别使小儿平均成绩降低1.22%与1.37%，这很可能是因为这类手术损伤了小儿的听力、语言及视觉发育，从而影响了其认知功能。因此，手术种类也应当成为全麻药神经发育毒性研究的一个排除因素。除此之外，本研究还分析了各个年龄段全麻药暴露的影响，结果显示，并非3岁以内使用全麻药都有影响：相比于对照，在0～6、13～24、25～36个月年龄段接受全麻的小儿学习成绩分别平均降低1.37%、0.26%与2.11%，但奇怪的是在7～12个月年龄段接受全麻的小儿成绩却提高了0.27%，与FDA通告内容(3岁以内)不同；另一个不同点是，该研究包括了4岁(37～48个月)小儿，结果在37～48个月年龄段接受全麻也使小儿学习成绩降低(平均0.75%)，因此，3岁以上接受全麻也可能对小儿认知功能造成损伤。而与FDA通告内容相同的是，作者确实观察到了多次麻醉与手术能降低学习成绩：与对照相比，接受1、2、3次麻醉与手术带来的后果是分别使学习成绩下降0.97%、1.02%与2.74%。

2.5 对麻醉次数影响的疑问

2016年10月Graham等[15]的一篇回顾性研究结果与上述关于麻醉次数影响的结论有所不同。这篇研究回顾分析了3 850例接受1次全麻与620例接受多次(≥2次)全麻的小儿，并与正常小儿对照，使用早期发育检测(early development instrument, EDI)评估5岁左右的神经发育情况。这篇研究的一个特点是将小儿接受全麻的时间分成了0～2岁与2～4岁两个时期。结果显示，与对照相比，在0～2岁无论是接受1次还是多次全麻，小儿的EDI成绩均无异常，说明在2岁以前，多次麻醉并没有影响小儿的神经发育，这一点与之前的两篇研究[16-17]相似。但是在2～4岁，1次与多次全麻都会使EDI成绩明显降低，主要体现在对语言功能的负面影响，且多次全麻比1次全麻造成的影响更严重。这篇研究给我们的启示是，在探讨小儿全麻次数的影响时，是否应该考虑到具体接受全麻的年龄因素；另外，FDA通告里所说的“3岁以内”可能较为局限，这个范围是否应该扩展。

3 总结与展望

综上所述，作者根据FDA关于全麻药对小儿发育期神经毒性的通告及ACOG与ASA两大专业组织的回应，对近两年来发表的高水平相关临床研究进行了分析。大部分的研究结论是，在3岁以前接受单次(时间<3 h)全麻对小儿神经发育无明显影响，但多次全麻的影响有部分研究结果不完全一致，仍存在争论。另外，有的研究显示，3岁以上接受全麻也可能存在神经毒性，而性别与生长环境因素所引起的小儿神经功能检测差异很可能比全麻所引起的还要大……这些临床实验采用的研究方法主要是回顾性研究，还有两篇文献分别使用了双向队列研究与随机对照试验，它们均有各自的设计优点及方法缺陷，因此需要我们综合分析判断。关于全麻药对小儿发育期神经毒性的研究还有许多仍在继续，我们将继续关注。

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