吉非替尼治疗70岁以上老年非小细胞肺癌患者疗效研究*

杨小花，闫平钊

陕西省铜川市人民医院呼吸内科(铜川727000)

肺癌是导致癌症死亡的主要因素，而肺癌中85%为非小细胞肺癌，而且至少有40%的患者病期为中晚期，老年肺癌的患者在逐年增加，超过67%的患者在确诊肺癌时年龄超过65岁，中位年龄为70岁[1,2]。对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者采用以铂类为基础的联合化疗以前的研究很多，但由于化疗药物的毒性作用较大，老年人常难以耐受，本研究将以70岁以上老年EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者为研究对象，采用吉非替尼作为一线方案，观察其在此类人群治疗过程中的有效性和可行性。

资料与方法

1 一般资料 选取我院呼吸内科2013年1月至2015年12月收治的EGFR突变阳性NSCLC患者40例，随机分为治疗组22例，对照组18例，其中男19例，女21例；吸烟23例，从不吸烟17例；PS评分0-1分26例,2分14例；III期16例，IV期24例，两组患者均符合纳入标准：EGFR突变阳性；IIIB或IV期；病灶可测量；肿瘤初治；ECOG评分0-2分；白细胞≥3×109/L，血红蛋白≥90 g/L，谷丙转氨酶≤100 IU/L，总胆红素≤1.5 mg/dl，肌酐≤1.5 mg/dl，氧饱和度≥60 mmHg。任何合并以下条件之一作为排除标准：上腔静脉综合征；严重的药物过敏史；大量胸腹水；间质性肺病或肺纤维化；有症状的脑转移；合并其他部位肿瘤。两组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

2 治疗方法 治疗组给予吉非替尼250 mg，1次/d，对照组给予吉西他滨1250 mg/m2联合顺铂75 mg/m2，21 d为1个周期，直至肿瘤进展或因副反应无法耐受或停药，主要观察用药后的有效率，其次为生存时间、药物安全性。

3 疗效及评价 肿瘤疗效评价在治疗第1年每2月进行评估，在治疗的12～18个月，每3个月进行评价。采用实体瘤中的反应评价标准进行评估，疾病控制率(DCR)为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)三者之和。毒性评价根据美国国家癌症研究所标准进行评价。

4 统计学方法 本研究采用SSPS13.0统计学软件进行处理，生存时间应用Kaplan-Meier法及Cox 回归分析，Log-rank对生存曲线的差异进行显著性检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 治疗有效率及中位无进展生存期 见图1。治疗组总有效率为69.3%，疾病控制率为90.2%；对照组分别为35.1%和75.3%，治疗组显著高于对照组(P<0.05)。治疗组中位无进展生存期为11.5月，显著长于对照组6.4月(P<0.05)。

图1 无进展生存期的Kaplan-Meier生存曲线

2 药物毒性反应 见表1。治疗组的主要毒性有皮疹、肝功能障碍，对照组为食欲不振、乏力等，两组患者均有白细胞降低，但治疗组白细胞减少发生率显著低于对照组(P<0.05)。

表1 两组药物不良反应比较

讨 论

吉非替尼，一种口服的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)重要分子靶向药物，2004年5月首创性的研究表明：EGFR激酶结构域中的体细胞突变的存在与NSCLC患者对EGFR TKI的响应性增加密切相关，在此研究之前，已知NSCLC患者的亚组(包括亚洲人种，女性，非吸烟状态和患有腺癌)显示出对吉非替尼的治疗有效，这些亚组结果包含有EGFR突变阳性的患者，由于联合铂类的标准化疗其毒性增加，被认为不适合更多的老年人群，这些研究揭示了吉非替尼疗效超过标准化疗的优越性，证明吉非替尼一线治疗可使无进展生存期加倍[2]。本研究针对老年EGFR突变阳性的非小细胞肺癌，在这项研究中，吉非替尼显示较好的疗效，而细胞毒性并没有增加。Inoue等报道吉非替尼被施用于PS评分3～4分或老年虚弱不宜接受细胞毒素剂治疗患者，在那项研究中PS评分在3～4分患者年龄介于25～74岁，PS评分在2～3分患者年龄介于75～79岁，PS评分在1～2分患者年龄在80岁以上，年龄在74岁以上者占39%，中位无进展生存期为12.5月，与本研究一致[3]。本研究结果发现：治疗组吉非替尼作为一线方案治疗老年EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者的总有效率为69.3%，疾病控制率为90.2%，中位无进展生存期为11.5月，明显高于对照组有效率35.1%，疾病控制率75.3%，中位无进展生存期6.4月，与报道的有效率45.5%～74%，无进展生存期9.7～12.9月一致[3-5]，从这些数据看，吉非替尼治疗老年EGFR突变阳性患者的疗效与年轻人群相当。目前美国临床肿瘤学会指南推荐老年患者采用第三代药物单药化疗如(长春瑞滨，吉西他滨，或紫杉醇类)，吉非替尼被认为是具有极小的细胞毒性，通常被选择用于老年晚期非小细胞肺癌患者的治疗，Crino等报道吉非替尼与吉西他滨联合顺铂治疗老年晚期非小细胞肺癌患者一项随机研究结果发现两者在无进展生存期方面没有统计数据之间的差异，他们的研究显示：吉非替尼对非选择性患者的疗效明显低于我们对EGFR突变阳性患者的研究结果[6]。分析这些研究之间的明显差异结果，表明应用吉非替尼时对患者进行EGFR突变筛选的重要性。

老年患者与年轻患者相比通常有更多的合并症并且器官代偿功能较差，治疗相关毒性老年人比年轻患者更容易发生。与年轻患者相比，虽然目前的研究无法验证吉非替尼是否能延长老年患者的无进展生存期，但吉非替尼仍然可能被证明是老年EGFR突变非小细胞肺癌患者最适合的药物。从这项研究结果发现：吉非替尼在治疗老年EGFR突变阳性的非小细胞肺癌肺癌优于基于顺铂的联合化疗。本研究发现治疗组的药物毒性主要为皮疹和肝功能障碍，且反应较温和患者耐受性良好，对照组为食欲不振和乏力，本研究中治疗组的白细胞减少的发生率远较对照组低，在两组没有发生药物相关的死亡事件[7]。由此可见：在临床疗效及药物不良反应发生率等方面，吉非替尼在那些EGFR突变阳性的非小细胞肺癌老年患者均优于一线标准化疗方案。据报道在一个厄洛替尼治疗的II期临床研究的亚组分析表明老年患者应用厄洛替尼治疗较年轻人具有更高的药物毒性[8]，这种差异可以部分地由EGFR-TKIs差异来解释。吉非替尼250 mg使用量占最大耐受剂量的1/3，而埃罗替尼150 mg使用量是其最大耐受剂量[9]，因此,吉非替尼会安全度大一些，特别是对那些较为衰弱的人群具有更高的安全性,本研究发现：老年病人特别是年龄89岁，能够持续使用吉非替尼治疗6个月，没有发现超过2级黏膜炎和2级皮疹的严重药物毒性副作用。

肺炎并发症是与吉非替尼治疗相关最严重的不良事件之一，我们以前报道，吉非替尼在EGFR突变未进行选择的患者中治疗过程中肺炎的发生率为10%[10]，在本研究中肺炎并发症为4.5%，肺炎的危险因素有吸烟、间质性肺病、老年，在老年患者中进行严密的监护可以预防肺炎并发症的发生，吉非替尼用于患有咳嗽或呼吸困难肺部症状的患者可能是一个很好的治疗选择。

总之，本研究揭示了吉非替尼作为一线方案治疗EGFR突变阳性的老年人是有效的和可行的，并能改善疾病症状。

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