布地奈德福莫特罗联合噻托溴铵在哮喘—慢性阻塞性肺疾病重叠综合征与慢性阻塞性肺疾病中的疗效分析

林芳

【摘要】 目的：研究比较布地奈德福莫特罗联合噻托嗅铵治疗哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的临床效果，从而指导临床对ACOS的治疗。方法：选取稳定期ACOS和COPD患者各32例，观察其临床特点，以及使用布地奈德福莫特罗噻托溴铵联合治疗后用统计学分析其治疗前后肺功能及临床症状改善的情况。结果：ACOS与COPD比较，就诊年龄前者早于后者（P<0.05），每年重度吸烟情况COPD患者高于ACOS患者，差异有统计学意义（P<0.05），ACOS患者的基础FeNO较COPD患者有明显的升高，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者在使用两种药物联合治疗3个月后，ACOS肺功能、临床症状的改善明显优于COPD组（P<0.05）。结论：联合使用LABA/ICS和LAMA在ACOS患者中的获益高于COPD，因此临床上联合使用这两种药物治疗ACOS是有意义的。

【关键词】 支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征； 布地奈德福莫特罗； 噻托溴铵； 临床特征； 治疗效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.6.002 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）06-0004-03

Efficacy Analysis of Budesonide Formoterol Combined with Tiotropium in Asthma-chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap Syndrome and Chronic Obstructive Pulmonary Disease/LIN Fang.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（6）：4-6

【Abstract】 Objective：Comparative study on the efficacy of combination of Budesonide Formoterol and Tiotropium in the treatment of asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome（ACOS） and chronic obstructive pulmonary disease（COPD），and to guide the clinical treatment of ACOS.Method：Thirty-two patients with stable ACOS and COPD were divided into the experimental group and the control group.Their clinical characteristics were observed.After treatment with the combination of Budesonide Formoterol and Tiotropium，the lung function and clinical symptoms improved were analyzed according statistics.Result：ACOS compared with COPD，the age of the former was earlier than the latter（P<0.05）.There was a significant difference between ACOS and COPD patients every year in heavy smoking（P<0.05）.The FeNO of ACOS were significantly higher than that in COPD patients，with statistically significant difference（P<0.05）.The improvement of pulmonary function and clinical symptoms of ACOS in two groups was better than that in group COPD after the combination of two drugs in 3 months（P<0.05）.Conclusion：The combined use of Long-acting β2 receptor agonist/Inhaled corticosteroids and long-acting muscarinic antagonist（LABA/ICS and LAMA） in ACOS patients is superior to COPD，so the clinical use of these two drugs in combination with ACOS is significant.

【Key words】 Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome； Budesonide Formoterol； Tiotropium； Clinical features； Treatment effect

First-authors address：The North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，China

哮喘-慢阻肺重叠综合征（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS）是一种兼具哮喘及慢性阻塞性肺疾病特点的一组疾病。据统计，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者中有13%～55%的患者同時具有指南中ACOS诊断特点[1]。因此对于该部分患者的治疗显得尤为重要。但是目前大量临床研究均是单独针对哮喘或者COPD治疗后效果的评价，而这两种疾病在维持期的治疗上有一定的区别，表现在要在于吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）和长效抗胆碱能药物的使用上面，ACOS兼具者两种疾病的特点，鉴于目前没有针对使用这两类药物联合治疗该疾病的大型的临床研究，故本研究治疗结果的比较有一定的临床参考价值，为临床治疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取川北医学院附属医院2015年8月-2016年8月就诊的ACOS和COPD患者各32例，以上患者全部符合GINA2014年指南中对ACOS、COPD的诊断标准，且均处于疾病的稳定期。其中排除伴有严重合并症的患者、既往行肺叶切除术的患者、胸部影像学显示有严重胸部病变的患者及有精神疾病的患者，以减少对本研究结果的影响。

1.2 方法

将所选患者予以联合使用布地奈德福莫特罗（320 μg/9 μg），2次/d吸入，噻托溴铵（18 μg）每日睡前吸入，总共使用3个月。治疗期间停用其他药物如茶碱、口服白三稀拮抗剂、口服长效β2受体激动剂等，以减少对治疗效果的影响。

1.3 观察指标

对两类患者基本情况、治疗前后的肺功能及临床症状改善情况进行对比。其中肺功能主要是采用德国耶格公司生产的JAEGER MSDIFFUSION肺功能仪对的1 s用力呼气容积与预计值的百分比（forced expiratory volume in one second/predicted value，FEV1/Pre%）、1 s用力呼气容积与用力肺活量的百分比（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FVC%）两个指标进行对比测定。基本临床特征FeNO的测定则采用瑞典尼尔斯NIOX呼出一氧化氮测定系统气道炎症检测仪。评价患者呼吸困难指数及临床症状改善通过改良的英国医学研究委员会呼吸困难量表评分（mMRC）、慢性阻塞性肺疾病评估测试（CAT）评分进行。

1.4 统计学处理

采用SPSS 11.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，采用独立样本t检验，计数资料以率（%）表示，采用 字2检验，P<0.05为差异有統计学意义。

2 结果

2.1 两类患者基本情况的比较

通过对两类患者基本情况的比较发现，ACOS与COPD患者在就诊年龄比较，差异有统计学意义（P<0.05），同时，两类患者在重度吸烟（定为每年吸烟大于300支）及呼出气一氧化氮（exhaled nitric oxide，FeNO）两方面差异有统计学意义（P<0.05）。而两类患者性别、家族史者两个方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两类患者治疗前后肺功能的比较

两类患者在治疗前均进行FEV1/Pre%、FEV1/FVC%的测定，两者差异无统计学意义（P>0.05）。通过药物治疗后ACOS患者FEV1/Pre%、FEV1/FVC%较COPD明显改善，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两类患者治疗前后症状改善对比

两类患者治疗前后对于症状的改善采用mMRC、CAT评分进行比较，结果显示两类患者治疗前进行的mMRC评分、CAT评分数据测定差异无统计学意义（P>0.05），而治疗后ACOS患者在这两者上的改善程度较COPD明显，差异有统计学上意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病肺重叠综合征是具有哮喘和慢性阻塞性肺疾病两种疾病特征的疾病，近些年在临床上越发常见。相对于支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病这两种研究较成熟的疾病，ACOS的研究是较少的。本研究的主要目的是比较ACOS和COPD临床特点之间的差异、ACOS发生的危险因素，以及相关治疗效果，从而为临床对于该疾病的诊治提供帮助。首先在基本临床特点的比较上，本文研究发现，ACOS的就诊年龄相对年轻，这个发现与既往文献[2]相关研究结果存在差异。分析原因，可能与入组的大多数ACOS患者哮喘发生先于慢性阻塞性肺疾病，且哮喘发病年龄相对较早有关。众所周知，吸烟是慢性阻塞性肺疾病的危险因素[3-4]，ACOS虽然具有COPD的特点，但本研究显示每年重度吸烟人数比例在COPD患者中明显多于ACOS患者，两者之间差异有统计学意义（P<0.05）。由此可以推断吸烟与ACOS之间无显著关系，这可能与多数ACOS患者早期有哮喘症状，从而减少了吸烟有关。FeNO值的测定在ACOS组明显高于COPD组，说明气道高反应性在ACOS组患者更常见。FeNO值的升高意味着该组患者气道炎症明显，对于抗感染治疗最为有效的糖皮质激素效果较好，这和既往文献[4]研究提倡在合并支气管哮喘的慢性阻塞性肺疾病使用ICS的结果相一致。其次在肺功能和临床症状治疗前后的比较上，本研究结果可以看出，ACOS组和COPD组基础肺功能之间并无统计学上的差异，这不同于既往文献[5]研究，考虑到本研究纳入的数据有限，因此，该结果还需要更多满足筛选条件的患者进行肺功能的测定来证实。目前，大部分的研究均集中在支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病上，而兼具两种疾病特点的ACOS由于发病机制没有明确，故许多针对哮喘和慢性阻塞性肺疾病药物治疗的大型临床试验均将该类患者排除在外。因此，对于该类患者，目前尚无标准的治疗方式。那么成熟用于哮喘和慢阻肺治疗的LABA/ICS、LAMA（长效β2受体激动剂联合吸入性糖皮质激素、长效抗胆碱能受体激动剂）是否也能在ACOS的治疗上取得不错的效果值得研究。众所周知，布地奈德福莫特罗是一种长效β2受体激动剂和吸入性糖皮质激素的合成药物，其中福莫特罗用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者的治疗效果既往在许多大型临床实验中均已获得肯定[6-7]，而长期较大剂量使用糖皮质激素，相对于哮喘患者并不能使COPD患者获益，反而会增加肺炎的发病率[8]。本研究ACOS患者虽然具有不可逆阻塞性气流受限，但其FeNO值明显升高，具有气道高反应性，有使用糖皮质激素的基础。给予该组患者使用糖皮质激素治疗结果的统计学分析也显示该组患者肺功能的改善明显优于COPD组。但这个结果并非提倡长期大量使用糖皮质激素。既往研究中显示随着糖皮质激素剂量的加大，肺炎的发生率和其他长期大量使用糖皮质激素带来的一系列副作用的发生也随之增加，因此不建议糖皮质激素作为单一药物控制病情，而要联合长效β2受体激动剂[9-10]，以减少ICS的用量。另一种控制病情的药物是以噻托溴铵为代表的长效毒蕈碱拮抗剂（long-acting muscarinic antagonist，LAMA），该类药物是M胆碱受体阻断剂，主要对M3受体有长效的阻断作用，由于该药物能减轻迷走神经张力[11]，故对于夜间喘息症状明显的患者具有较好的效果。目前慢阻肺的指南中在COPD分组为B、C、D组的患者均强烈推荐使用。既往也有研究表示COPD2-4级的患者联合使用（long-acting beta 2 receptor agonist，LABA）/LAMA，可以有效地减轻患者的呼吸困难及改善生活质量，在与ICS联合使用时也可以减少ICS的用量，减少激素不良反应的发生[12]，但支气管哮喘中并没有常规推荐使用。由于ACOS具有明显慢性阻塞性肺疾病的特点，以此，该药物对于ACOS具有一定的使用指针。从上述研究也可以看出，联合使用这两种药物治疗ACOS患者较COPD的肺功能及临床症状改善明显（P<0.05）。因此，提倡联合使用这两种药物用于ACOS稳定期的维持治疗。

綜上所述，ACOS与COPD相比较，就诊年龄前者早于后者；ACOS中每年重度吸烟患者人数比例明显少于COPD患者。ACOS组患者FeNO值明显升高，预示其对ICS效果优于COPD。布地奈德福莫特罗联合噻托溴铵治疗ACOS患者在肺功能及临床症状上均优于单纯COPD患者，故可以推广于临床。当然本研究也存在一定的局限性：（1）联合使用两种药物进行比较，具体不能区分哪类药物的疗效更为明显；（2）药物使用的时间较短，纳入患者量有限，还需要多中心、长时间的研究，才能对其临床疗效做出更加准确的评估。

参考文献

[1] Gibson P G，McDonald V M.Asthma-COPD overlap 2015：now we are six[J].Thorax，2015，70（7）：683-691.

[2] Yoshiaki K，Masanori Y，Masayuki H，et al.Comparison of pulmonary function in patients with COPD， asthma-COPD overlap syndrome，and asthma with airflow limitation[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2016，11（1）：991-997.

[3] Roy A P，Khosrow H，Anne G W，et al.Targeting Persons with or at High Risk for Chronic Obstructive Pulmonary Disease by State-based Surveillance[J].COPD，2015，12（6）：680-689.

[4] Kitaguchi Y，Komatsu Y，Fujimoto K，et al.Sputum eosinophilia can predict responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with overlap syndrome of COPD and asthma[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2012，7（2）：283-289.

[5] Wurst K E，Rheault T R，Edwards L，et al.A comparison of COPD patients with and without ACOS in the ECLIPSE study[J].Eur Respir，2016，47（5）：1559-1562.

[6] Rene A，Martin B，Hanneke J vander W，et al.Protective effect of budesonide/formoterol compared with formoterol， salbutamol and placebo on repeated provocations with inhaled AMP in patients with asthma： a randomised， double-blind，cross-over study[J].Respir Res，2010，11（1）：66-75.

[7] Colice G L，Carnathan B，Sung J，et al，A respiratory therapist-directed protocol for managing inpatients with asthma and COPD incorporating a long-acting bronchodilator[J].Athma，2005，42（1）：29-34.

[8] Ming-Chia Lee，Chih-Hsin Lee，Shu-Chen Chien，et al.Inhaled Corticosteroids increase the risk of pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Medicine （Baltimore），2015，94（42）：e1723-e1729.

[9] Barbara P Yawn，Yunfeng Li，Haijun Tian，et al.Inhaled corticosteroid use in patients with chronic obstructive pulmonary disease and the risk of pneumonia： a retrospective claims data analysis[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2013（8）：295-304.

[10] Anzueto A，Jenkins C R，Make B J，et al.Efficacy of an inhaled corticosteroid/long-acting β2-agonist combination in symptomatic COPD patients in GOLD groups B and D[J].Eur Respir，2015，46（1）：255-258.

[11] Vincken W，van Noord J A，Greefhorst A P，et al.Dutch/Belgian Tiotropium Study Group.Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yrs treatment with tiotropium[J].Eur Respir，2002，19（2）：209-216.

[12] Dheeraj G，Ritesh A，Ashutosh N A，et al.Guidelines for diagnosis and management of chronic obstructive pulmonary disease：Joint ICS/NCCP（I） Recommendations[J].Lung India，2013，30（3）：228-267.

（收稿日期：2017-08-07）