普瑞巴林治疗糖尿病神经痛临床疗效及对血清IL-6、TNF-α水平的影响

虞 洁 朱黎焱 张方楹 郑凤鸣

糖尿病周围神经痛（diabetic peripheral neuropathic pain，DPNP）是糖尿病常见并发症，也是最常见的神经性疼痛。糖尿病神经性疼痛的特点是刺痛、烧灼、针刺，甚至像触电的感觉，常在夜间、行走、劳累或压力大时症状加重，可明显影响患者的生活质量、日常活动能力，对情绪产生负面影响，并引起失眠、焦虑、抑郁等精神心理问题，给患者带来极大的痛苦[1-2]。研究[3]表明，白细胞介素 6（interleukin6，IL-6）、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor α，TNF-α）参与了神经病理性疼痛的形成。本研究观察普瑞巴林治疗糖尿病神经性痛临床疗效及其对血清IL-6、TNF-α水平的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2016年9月—2017年10月收治的DPNP患者78例，随机分为普瑞巴林组和阿米替林组，两组患者在年龄分布、性别、病程、空腹血糖水平等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组糖尿病周围神经痛患者基础资料比较（±s）

表1 两组糖尿病周围神经痛患者基础资料比较（±s）

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1.2 纳入、排除标准 纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南》中糖尿病周围神经病变相关标准[4]；下肢或上指端中度以上疼痛（视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分＞4 分）[5]；语言无障碍，可在医生指导下对疼痛变化进行准确描述；所有患者均签署知情同意书。排除标准：有心、脑、肝、肾等重大疾病者；2周内接受过其他方法治疗者；因其他神经病变以及其他原因所致的疼痛。

2 方法

两组患者均给予常规治疗，予以糖尿病饮食、运动指导及降糖、调脂等综合治疗措施，使血糖、血脂控制平稳，空腹血糖控制＜8.0mmol/L，餐后2h血糖控制在＜11.1mmol/L[4，6]。对照组给予阿米替林（规格：25mg×100片/瓶），1次 25mg，1天 2次，根据病情和耐受情况逐渐增至150～250mg/d，口服。治疗组口服普瑞巴林（规格：75mg×8粒/盒），1次 75mg，1天 2次，疗效不佳者可增加至300mg/d。两组均治疗4周。

观察指标：（1）使用视觉模拟法（VAS）[5]对疼痛进行评估，0分无痛，1～3分轻微疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分重度疼痛。观察糖尿病周围神经痛患者在治疗前、治疗2、4周后VAS分值变化。（2）治疗前后ELISA法测定检测患者血清TNF-α、IL-6水平。采血前禁食12h以上，清晨空腹抽取肘静脉血5mL，以2000rpm离心15min，取上层血清1.5mL置于EP管中，-80℃保存统一检测。操作按照试剂盒说明进行（试剂盒购自南京建成生物科技有限公司）。

统计学方法：数据采用均数±标准差（±s） 表示，计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验。

3 结果

3.1 两组糖尿病周围神经痛患者VAS疼痛评分比较 两组治疗2、4周疼痛积分与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），治疗组治疗2周、4周疼痛积分明显低于对照组（t=5.32，P＜0.01；t=5.36，P＜0.01），见表 2。

3.2 两组糖尿病周围神经痛患者血清TNF-α、IL-6水平比较 两组治疗后血清TNF-α、IL-6水平均较治疗前降低（P＜0.05）；治疗组治疗后血清TNF-α水平显著低于对照组 （t=7.66，P＜0.01；t=10.43，P＜0.01），见表 3。

表2 两组糖尿病周围神经痛患者VAS评分比较（分，±s）

表2 两组糖尿病周围神经痛患者VAS评分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，**P＜0.01；与对照组治疗 2、4周后比较，△P＜0.01；VAS：视觉模拟评分

组别治疗组对照组例数39 39治疗前8.43±2.67 8.61±2.28 2周5.06±1.48**△6.75±1.32**4周2.80±0.99**△4.02±1.02**

表3 两组糖尿病周围神经痛患者血清 TNF-α、IL-6水平比较（pg/mL，±s）

表3 两组糖尿病周围神经痛患者血清 TNF-α、IL-6水平比较（pg/mL，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.01；IL-6：白细胞介素6；TNF-α：肿瘤坏死因子α

组别治疗组对照组治疗前 治疗后例数39 39 TNF-α 9.13±1.78 9.07±1.98 IL-6 8.53±1.67 8.63±1.76 TNF-α 5.13±1.07*△7.13±1.23*IL-6 4.03±0.98*△6.58±1.17*

4 讨论

免疫和炎症过程在糖尿病及其并发症的发病中起到重要作用，炎症细胞因子可能参加胰岛素抵抗及其并发症的发病机制[7]，炎症细胞因子中TNF-α、IL-6可能是与疼痛加速作用最为密切的炎症因子，在脊髓具有通过增强兴奋性突触传递、抑制抑制性突触传递以促进中枢敏化的重要作用，从而引起疼痛[8]。TNF-α在糖尿病神经病变的发病机制中是一个很重要的促炎细胞因子，它可以通过与施万细胞相互作用在糖尿病周围神经病变的发展中发挥重要作用[9]。施万细胞是周围神经系统的胶质细胞，能够分泌表达多种神经营养因子，防止神经元胞体死亡，促进轴突髓鞘化，并对代谢异常引起的周围神经损伤起到重要修复作用[10]。在糖尿病神经病变过程中，施万细胞功能紊乱与凋亡，导致神经生长因子分泌减少，对轴突营养作用减弱，进而导致轴突萎缩、死亡，是糖尿病神经病变发生、发展的重要环节[11-13]。TNF-α主要分布于巨噬细胞和施万细胞，有研究[14-16]表明，在发生痛性神经病变时，可在施万细胞中呈现出高水平的TNF-α，而施万细胞凋亡主要通过TNF-α受体TNFR-1和p75TNFR两种分子机制发挥作用。IL-6最主要的生理作用是调节免疫应答和作为炎性因子参与炎症反应，IL-6作为TNF-α激活的级联反应产物，在神经病理痛中发挥重要作用。

普瑞巴林能抑制电压门控钙通道的亚基α2-δ蛋白，减少钙离子内流，抑制兴奋性神经递质的释放，使过度兴奋的神经元恢复正常状态，进而缓解疼痛。同时普瑞巴林可明显改善患者的睡眠、情绪紊乱和健康相关的生活质量[17]。阿米替林是一种经典的三环类抗抑郁药物，它抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取，激活感觉神经元的钾通道及α2受体，阻断钠离子通道，诱发内源性阿片肽释放，从而达到止痛效果[18]。在本研究中，两组患者VAS值随着治疗时间延长逐渐降低，治疗第2、4周观察组VAS值均低于对照组（P＜0.01）。两组治疗4周血清TNF-α和IL-6水平显著降低（P＜0.01），说明普瑞巴林改善糖尿病周围神经痛可能与降低血清TNF-α和IL-6水平有关。

［1］Schreiber AK，Nones CF，Reis RC，et al.Diabetic neuropathic pain：Physiopathology and treatment［J］.World J Diabetes，2015，6（3）：432-444.

［2］李伟芳.老年2型糖尿病及其慢性并发症的相关研究［D］.郑州大学，2015.

［3］Watking LR，Milligan ED，Maier SF.Glial proinflammatory cytokines mediate exaggerateded pain states：implications for clinical pain［J］.Adv Exp Med Bio，2003，521（2）：1-21.

［4］中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2007 年版）［J］.中华医学杂志，2008，88（18）：1227-1245.

［5］黄宇光，徐建国.神经病理性疼痛临床诊疗学［M］.北京：人民卫生出版社，2010：312-313.

［6］何芳，李燕华，秦东利，等.老年糖尿病并发低血糖症临床分析［J］.中国医药，2013，8（6）：800-801.

［7］Fernandez-Real JM，Ricart W.Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome［J］.Endocr Rev，2003，24（3）：278-301.

［8］Tsuda M，Ueno H，Kataoka A，et al.Activation of dorsal horn microglia contributes to diabetes-Induced tactile allodynia via extracellular signal-regulated protein kinase signaling［J］.Glia，2008，56（4）：378-386.

［9］张雪利，李全民.TNF-α、PARP及施万细胞凋亡在糖尿病痛性周围神经病变中的作用［J］.医学综述，2015，21（23）：4317-4319.

［10］张保建，于炎冰，梁剑峰，等.糖尿病周围神经病病变中施万细胞凋亡信号传导通路的研究进展［J］.中国微侵袭神经外科杂志，2016，21（2）：91-93.

［11］ Ammoun S，Schmid MC，Zhou L，et al.Insulin-like growth factor-binding protein-1（IGFBP-1） regulates human schwannoma proliferation，adhesion and survival［J］.Oncogene，2012，31（13）：1710-1722.

［12］Vincent AM，Brownlee M，Russell JW.Oxidative stress and programmed cell death in diabetic neuropathy［J］.Ann N Y Acad Sci，2002，959（1）：368-383.

［13］Giacco F，Brownlee M.Oxidative stress and diabetic complications［J］.Circ Res，2010，107（9）：1058-1070.

［14］Sharma M，Deekshith V，Semwal A，et al.Discovery of Fused Tri azolo-thiadiazoles as Inhibitors of TNF-alpha：Pharmacophore Hybridization for Treatment of Neuropathic Pain［J］.Pain Ther，2012，1（1）：3.

［15］Cummins EP，Berra E，Comerford KM，et al.Prolyl hydroxylase-1 negatively regulates IkappaB kinase-beta，giving insight into hypoxia-induced NFkappaB activity［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2006，103（48）：18154-18159.

［16］Gaudet AD，Popovich PG，Ramer MS.Wallerian degeneration：gaining perspective on inflammatory events after peripheral nerveinjury［J］.J Neuroinflammation，2011，8（1）：110.

［17］ Mick G，Hans G.Postherpetic neuralgia in Europe：The scale of the problem and outlook for the future［J］.Journal of Clinical Gerontology&Geriatrics，2013，4（4）：102-108.

［18］ Farghaly HS，Abdellatief RB，Moftah MZ，et al.The effects of dexmedetomidine alone and in combination with tramadol or amitriptyline in a neuropathic painmodel［J］.Pain Physician，2014，17（2）：187-195.