桥本甲状腺炎自身抗体与甲状腺功能的相关性分析*

马玲，陈钰琼，杜娟，南笑溪，潘雨婷，许方圆，尚文斌

（1.南京中医药大学 第一临床医学院，江苏 南京 210023；2.南京中医药大学附属医院内分泌科，江苏 南京 200029）

桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis, HT）是常见的自身免疫性甲状腺疾病，发病机制与甲状腺T淋巴细胞浸润有关[1]。高滴度的甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TpoAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody, TgAb）几乎存在所有HT患者中，HT的发展和预后及其与甲状腺功能之间的关系需进一步研究[2-4]。目前检测甲状腺微粒体抗体（thyroid microsomal antibody, TmAb）实质就是检测TpoAb[5]。本文对初诊断HT患者的TmAb﹑TgAb与甲状腺功能的关系进行分析，进一步了解其对甲状腺功能的影响，发挥自身抗体在HT诊治的作用和意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年11月-2016年10月于南京中医药大学附属医院内分泌科门诊就诊的甲状腺肿患者313例，均为初诊患者。排除了以下人群：服用甲状腺素治疗者﹑Graves病﹑亚急性甲状腺炎﹑合并急性感染﹑严重心脑血管疾病及肝肾功能损害者﹑合并垂体和（或）下丘脑疾病导致甲状腺功能异常者及甲状腺恶性肿瘤者。其中HT患者132例作为HT组，非HT患者181例作为非HT组。

1.2 诊断标准

参照中华医学会内分泌分会2008年9月颁发的《中国甲状腺疾病诊治指南》的诊断标准：①凡是弥漫性甲状腺肿大，质地较韧，特别是伴峡部椎体叶肿大，不论甲状腺功能有否改变，均应怀疑HT；②如血清TpoAb和TgAb阳性，诊断即可成立；③细针穿刺细胞学检查有确诊价值；④伴临床甲状腺功能减退症或亚临床甲状腺功能减退症进一步支持诊断。

1.3 临床指标检测

抽取患者清晨空腹静脉血，免疫荧光法检测血清TmAb﹑TgAb﹑甲状腺球蛋白(Thyroglobulin, Tg)﹑促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）﹑游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）﹑游离甲状腺素（free thyroxine, FT4）﹑总三碘甲状腺原氨酸（total-triiodothyronine, TT3）及总甲状腺素（total thyroxine, TT4），由南京中医药大学附属医院检验科测定。根据B超结果计算甲状腺大小，B超均由南京中医药大学附属医院超声科测定。正常参考值范围如下，TmAb：0～ 5.61 IU/ml，TgAb：0 ～ 4.11 IU/ml，TSH ：0.34 ～ 5.6 μIU/ml，FT3：2.5 ～ 3.9 pg/ml，FT4：0.61～ 1.12 ng/dl，TT3：0.87～ 1.78 ng/ml，TT4：60.9 ～ 122.3 ng/ml。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；相关分析用Pearson法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床指标比较

两组患者年龄﹑TSH比较，差异有统计学意义（P＜0.05）,两组患者性别﹑FT3﹑FT4﹑TT3﹑TT4及甲状腺大小比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患者不同性别的临床指标比较

分别对两组患者按性别分组后发现，HT组患者中男性和女性的年龄﹑TSH﹑TmAb及TgAb比较，差异无统计学意义（P＞0.05），HT组患者中男性和女性的FT3﹑FT4﹑TT3及TT4比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。非HT组患者男性和女性的年龄﹑FT3及FT4比较，差异有统计学意义（P＜0.05），非HT组患者男性和女性的TSH﹑TT3及TT4比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2﹑3。

2.3 HT组患者自身抗体与甲状腺功能指标的相关性

HT组患者TmAb水平与TSH值呈正相关（r=0.297，P=0.001），而与 FT4呈负相关（r=-0.260，P=0.003），与 FT3﹑TT3﹑TT4无相关性（P＞0.05）；而TgAb水平与FT3﹑FT4及TT4均呈负相关（r=-0.241﹑-0.212和 -0.280，P=0.005﹑0.015和 0.006），与TSH﹑TT3无相关性（P＞0.05）。

表1 两组患者临床指标比较

表2 HT组患者不同性别的临床指标比较 （±s）

表2 HT组患者不同性别的临床指标比较 （±s）

男（n =17） 34.16±11.35 13.61±27.68 4.05±3.06 1.09±0.98 1.24±0.55 90.51±36.82612.08±374.06 209.69±281.32女（n =115） 34.63±11.77 7.96±12.22 3.11±0.55 0.84±0.26 1.04±0.23† 76.83±21.59437.61±379.17 2 244.50±303.25 t值 0.148 -1.450 -3.022 -2.268 -2.443 -1.981 -1.774 0.446

表3 非HT组患者不同性别的临床指标比较 （±s）

表3 非HT组患者不同性别的临床指标比较 （±s）

男（n =31） 42.45±15.00 1.83±3.47 3.47±0.68 1.04±0.38 1.05±1.21 86.80±21.84女（n =150） 37.09±11.77 3.47±7.53 3.11±0.89 0.92±0.26 1.03±0.30 0.11±15.63 t值 -2.198 1.203 -2.111 -2.151 -0.340 -1.820

3 讨论

本文对临床甲状腺肿大就诊的患者中确诊为HT的临床特征以及自身抗体与甲状腺功能的相关性进行分析，结果显示初诊的HT患者TSH较非HT患者升高，甲状腺功能较早受到损害，说明自身抗体是HT甲状腺功能重要影响因素。此外，HT女性患者甲状腺功能较男性患者受损更显著，虽然两者的自身抗体并无差异。澳大利亚的1项随访13年的队列研究表明，女性﹑TpoAb及TgAb阳性发生甲状腺功能减退的危险度增加，这3者是最显著的危险因素[4]。

目前对于甲状腺自身抗体与甲状腺功能之间关系的临床研究多集中于TpoAb，诸多研究均显示TpoAb与甲状腺功能减退密切相关[6]。本研究发现TmAb和TgAb与HT的甲状腺功能受损存在关联性，但两者显示出不同的特征。高滴度TmAb水平与TSH升高关系密切，并且伴有FT4下降，而TgAb与FT3﹑FT4和TT4呈负相关（P＜0.05），但是与TSH值无相关性（P＞0.05）。在1项沙特阿拉伯人群筛查中发现，甲状腺自身抗体阳性人群的TSH值无论男女均高于抗体阴性人群，与本文不同的是，甲状腺自身抗体阳性的人群FT3降低，但是该研究并未分别观察两种抗体对甲状腺功能的影响[7]。但另一项研究表明TpoAb与TSH升高和FT4的下降相关，与本文结果完全一致，其也未观察TgAb与甲状腺功能的关系[8]。由于HT患者血中TmAb与TgAb水平常常不一致，并且两者并无相关性[9]。所以本研究的结果显示TgAb对甲状腺功能的直接影响，对于HT的诊治具有一定的临床价值。

与本文中TmAb与TSH呈正相关不同，TgAb与TSH无相关性。在不孕的女性患者中也发现，血清TSH与TpoAb呈正相关，而与TgAb无相关性[10]。这种差异的原因并不清楚，可能与两种抗体诱发不同的免疫反应有关。目前普遍认为TpoAb主要通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，损伤甲状腺滤泡细胞，也能结合Tpo抑制其活性，继而导致甲状腺功能减退，所以TpoAb在自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease, AITD）发病中起主要作用，而TgAb在AITD发病机制的作用并不十分清楚[1,5]。有研究表明TgAb具有催化活性，能够直接结合于Tg并导致水解[11]。此外，TgAb反映了初始的固有免疫反应，而TpoAb产生于继发的获得性免疫反应，所以往往在机体中TgAb早于TpoAb的出现，代表HT早期病变的状态[12-13]。所以，本研究中TgAb与FT3﹑FT4及TT4呈负相关，与TSH值无直接关系，可能源于TgAb促使Tg水解，使血及甲状腺中的Tg减少，继而导致T3﹑T4合成减少，而TSH的升高暂时尚未显现有关。

总之，本研究发现初诊断的HT患者的自身抗体和性别与甲状腺功能的减退存在密切的关系，而且结果提示TmAb和TgAb在HT的甲状腺损伤过程中存在不同的作用特点，为临床HT诊治的进一步研究提供参考价值。

参 考 文 献：

[1]AJJAN R A, WEETMAN A P. The Pathogenesis of Hashimoto’s Thyroiditis: Further Developments in our Understanding[J].Hormone and Metabolic Research, 2015, 47(10): 702-710.

[2]DUNTAS L H. Environmental factors and autoimmune thyroiditis[J]. Nature Clinical Practice Endocrinology &Metabolism, 2008, 4(8): 454-460.

[3]WALSH J P, BREMNER A P, FEDDEMA P, et al. Thyrotropin and thyroid antibodies as predictors of hypothyroidism: a 13-year,longitudinal study of a community-based cohort using current immunoassay techniques[J]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2010, 95(3): 1095-1104.

[4]CZARNOCKA B, ESCHLER D C, GODLEWSKA M, et al.Chapter 44 - thyroid autoantibodies: thyroid peroxidase and thyroglobulin antibodies A2 - shoenfeld, yehuda//meroni PL and ME gershwin[J]. Autoantibodies, 2014: 365-373.

[5]CZARNOCKA B, RUF J, FERRAND M, et al. Purification of the human thyroid peroxidase and its identification as the microsomal antigen involved in autoimmune thyroid diseases[J]. FEBS Lett,1985, 190(1): 147-152.

[6]ORGIAZZI J. Thyroid autoimmunity[J]. La Presse Médicale, 2012,41(12): e611-e625.

[7]JAMMAH A A, ALSHEHRI A S, ALRAKHIS A A, et al.Characterization of thyroid function and antithyroid antibody tests among saudis[J]. Saudi Medical Journal, 2015, 36(6): 692-697.

[8]GHORAISHIAN S M, Hekmati moghaddam SH and afkhamiardekani M. relationship between anti-thyroid peroxidase antibody and thyroid function test[J]. Iran J Immunol, 2006, 3(3): 146-149.

[9]CATUREGLI P, DE REMIGIS A AND ROSE N R. Hashimoto thyroiditis: clinical and diagnostic criteria[J]. Autoimmunity Reviews, 2014, 13(4-5): 391-397.

[10]UNUANE D, VELKENIERS B, ANCKAERT E, et al.Thyroglobulin autoantibodies: is there any added value in the detection of thyroid autoimmunity in women consulting for fertility treatment[J]. Thyroid: Official Journal of the American Thyroid Association, 2013, 23(8): 1022-1028.

[11]LI L, PAUL S, TYUTYULKOVA S, et al. Catalytic activity of anti-thyroglobulin antibodies[J]. J Immunol, 1995, 154(7): 3328-3332.

[12]CHEN C R, HAMIDI S, BRALEY-MULLEN H, et al. Antibodies to thyroid peroxidase arise spontaneously with age in NOD.H-2h4 mice and appear after thyroglobulin antibodies[J]. Endocrinology,2010, 151(9): 4583-4593.

[13]BRENT L, COHEN I R, DOHERTY P C, et al. Crystal-ball gazing-the future of immunological research viewed from the cutting edge[J]. Clinical and Experimental Immunology, 2007,147(1): 1-10.