首次复治耐多药肺结核采用短程与标准化疗方案的疗效分析

2018-06-13吴碧彤陶岚黎燕琼刘国标钟静江坤洪何立乾谭守勇

中国防痨杂志 2018年6期

吴碧彤陶岚黎燕琼刘国标钟静江坤洪何立乾谭守勇

根据2017年WHO[1]全球结核病报告指出，耐多药肺结核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)仍然是一项公共卫生危机，并对卫生安全构成了严重威胁；2016年估计有60万例新发利福平耐药患者和49万例MDR-PTB患者，超过50%的患者在印度、中国和俄罗斯，但在这些患者中仅有10万例(约20%)患者接受治疗，而且MDR-PTB患者的全球治疗成功率很低，仅为54%[1]。复治患者是MDR-TB产生的主要因素[2]，但由于复治患者类型不同、既往用药史不同，其发生耐药的类型及耐多药率也不同，对患者治疗转归产生重要影响[3]，故采取何种有效化疗方案治疗复治患者对于减少MDR-TB患者的产生意义重大。

我国自1991年实施“世界银行贷款中国结核病控制项目”以来，一直参考WHO推荐的复治肺结核短程化疗方案(2H-R-Z-E-S/6H-R-E)[4]。但有研究显示，283例首次复治肺结核患者采用该短程化疗方案的治愈率为74.9%，但其中14.8%的MDR-PTB患者的治愈率仅为26.2%[5]，提示长期单一的短程化疗方案可能并不适合所有MDR-PTB患者的治疗。随着全球基金“耐多药标准化治疗方案项目”的实施，众多复治结核病患者接受此方案治疗，但标准化方案疗程长，且方案中使用的二线抗结核药物有较高的毒性，甚至产生致死、致残性问题[6]，导致患者依从性差。为探讨首次复治MDR-PTB的最佳治疗方案，笔者通过前瞻性病例对照研究方法探讨短程和耐多药标准化治疗方案对首次复治MDR-PTB的近远期临床疗效，为临床诊治提供参考。

对象和方法

1.患者选择：选取广州市胸科医院门诊部2009年3月至2014年3月诊治的既往有结核病病史、常规一线抗结核药物治疗超过1个月、经抗酸杆菌痰涂片镜检(简称“涂片法”)、BACTEC MGIT 960系统培养(简称“MGIT 960培养”)及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)证实的首次复治菌阳肺结核患者236例。所有患者入组时均排除糖尿病、高血压、肺外结核、严重心肺功能损伤、免疫缺陷性疾病及其他严重并发症。本组患者均纳入全球基金耐药结核病治疗项目，既往均采用2H-R-Z-E/4H-R方案治疗。

2.患者分组：按照随机数字表法依就诊时间先后将患者分为A、B组，各118例。两组患者根据文献[4]分别进行耐多药筛查，其中对一线抗结核药物均敏感的患者142例，单耐药及多耐药肺结核患者58例，MDR-PTB患者36例。36例MDR-PTB患者中，A组患者(21例)予以复治短程化疗方案(简称“短程组”)，男16例，女5例，平均年龄(50.4±15.9)岁；B组患者(15例)给予耐多药标准化疗方案(简称“标准组”)，男12例，女3例，平均年龄(40.9±14.4)岁。两组患者年龄、性别间差异均无统计学意义(t=0.32，P=1.022；Fisher确切概率检验，P=0.308)。所有患者均经充分告知抗结核药物治疗方案应用的相关事项并签署知情同意书，本研究通过医院伦理委员会审核批准。

3.治疗方案：标准组采用6Am-Z-Lfx-PAS(Cs)-Pto/18Z-Lfx-PAS(Cs)-Pto，其中Am(阿米卡星)0.4 g/次，1次/d，肌内注射或静脉注射；Z(吡嗪酰胺)1.5 g/次，1次/d，口服；Lfx(左氧氟沙星)0.5 g/次，1次/d，口服；PAS(对氨基水杨酸)8 g/次，1次/d，口服；Pto(丙硫异烟胺)0.2 g/次，3次/d，口服；Cs(环丝氨酸)0.25 g/次，2次/d，口服；总疗程24个月，替代药物根据患者个体情况相应替换，包括： Mfx(莫西沙星)0.4 g/次，1次/d，口服；EMB(乙胺丁醇)0.75 g/次，1次/d，口服；Pa(对氨基水杨酸-异烟肼)0.9 g/次，1次/d，口服。短程组方案为(2～3)H-R-Z-E-S/6H-R-E，若治疗2个月时痰菌未转阴则延长强化期至3个月，其中H(异烟肼)0.3 g/次，1次/d，口服；R(利福平)0.45 g/次，1次/d，口服；S(链霉素)0.75 g/次，1次/d，肌内注射。

4.观察项目：(1)细菌学检查[7]：治疗前后每个月检测3次痰涂片及痰培养，直至疗程结束。疗程结束后每3个月检测1次痰涂片及痰培养，至治疗结束后的36个月。若痰培养阳性则进一步行菌种鉴定及药敏试验。(2)影像学检查：治疗前、治疗中每2个月进行胸部X线或CT检查。疗程结束后每3～6个月行胸部X线或CT检查，至治疗后36个月[7]。治疗前观察病灶病变程度：①病灶范围≤2个肺野者为轻度病变；②病灶范围为2～4个肺野为中度病变；③病灶范围≥4个肺野为重度病变[8]。(3)药物不良反应：包括胃肠道反应、肝肾功能异常、白细胞计数低下、听力下降、关节疼痛、甲状腺功能减退、血小板减少性紫癜、皮疹、头晕头痛及其他神经系统疾病、严重危及生命的不良反应等。(4)治疗前及治疗中每个月对下列项目进行1次检查：血常规、血红细胞沉降率、血电解质、肝功能、尿素氮、肌酐、血糖及尿常规。根据服用的抗结核药物适时进行可能发生的药物不良反应的检测。

5.疗效评定：以实验室检查结核分枝杆菌痰涂片和培养作为疗效评定和转归的主要依据。(1)痰菌阴转率：以连续2次痰菌阴转且不再复阳为阴转(每次间隔>30 d)。(2)胸部X线摄影检查结果判断：病灶显著吸收指病灶吸收≥1/2原病灶；吸收指病灶吸收<1/2原病灶；不变指病灶无明显变化；恶化指病灶增大或播散[7]。空洞闭合指空洞消失或阻塞闭合；缩小指空洞缩小≥1/2原空洞直径；不变指空洞缩小或增大<1/2原空洞直径；增大指空洞增大>1/2原空洞直径[7]。(3)治疗转归：根据《耐药结核病化学治疗指南(2015)》[7]，分为治愈及完成治疗、死亡、失败及丢失。①治愈：患者完成疗程，在疗程的后12个月，至少最后5次连续痰培养阴性，每次间隔至少30 d；或患者完成疗程，在疗程的后12个月，仅有1次痰培养阳性，其后至少连续3次培养阴性，其间隔至少30 d，且不伴有临床症状加重；②完成治疗：患者完成规定的疗程，但由于缺乏细菌学检测结果，未达到治愈的标准。治愈和完成疗程的患者均为治疗成功；③死亡：患者在治疗过程中因各种原因导致死亡；④失败：符合下列条件之一：疗程的后12个月，最后5次痰培养至少2次阳性；治疗最后的3次痰培养中任何1次为阳性；临床决定提前终止治疗者；⑤丢失：因任何原因治疗中断连续2个月或以上者。

6.统计学处理：应用SPSS 17.0软件统计，计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组患者治疗前胸部X线摄影(胸片)检查结果比较：两组患者治疗前胸片示病灶范围及并发空洞者差异均无统计学意义(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

2.患者治疗后痰菌阴转情况：标准组中1例因并发胰腺癌于抗结核药物治疗15个月后死亡(痰菌未阴转)；1例抗结核药物治疗1个月后因经济原因拒绝治疗丢失；疗程结束时，累计11例患者痰菌阴转，阴转率为84.6%。短程组疗程结束时，累计18例患者痰菌阴转，阴转率为85.7%。短程组仅在治疗9个月末时的痰菌阴转率较标准组明显提高，差异有统计学意义。两组患者在9个月后及随访至36个月时痰菌阴转率差异均无统计学意义(表2)。两组患者疗程结束后随访至治疗后36个月，均未发现痰菌复阳患者。

3.患者病灶吸收情况：疗程结束时，两组患者病灶吸收情况及空洞变化情况差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表3，4)。

4. 患者治疗转归情况：所有患者均完成治疗方案，且34例完成2年随访。疗程结束时，两组患者治疗转归的差异均无统计学意义(表5)。

5. 药物不良反应发生情况：两组患者治疗过程中均未发生严重药物不良反应而导致暂停治疗，标准组中有1例出现药物性肝损伤，经护肝治疗后好转；5例出现尿酸升高，均无关节疼痛症状，未予处理。短程组中有4例出现尿酸升高，其中1例伴关节疼痛，给予对症治疗后好转；2例患者出现胃肠道反应，经调整服药次数，症状缓解。

表1 两组患者治疗前胸部X线摄影检查结果的比较

注统计学检验采用Fisher确切概率法

表2 两组患者治疗后不同时间点的痰菌阴转情况

注括号外数值为“患者痰菌阴转例数”，括号内数值为“阴转率(%)”；a：为去除掉1例死亡患者和1例丢失患者的阴转例数；统计学检验采用Fisher确切概率法

表3 两组患者疗程结束时病灶吸收情况

注括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”；a：为去除掉1例死亡患者和1例丢失患者的例数；统计学检验采用Fisher确切概率法

表4 两组患者疗程结束时空洞变化情况

注括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”

表5 两组患者治疗转归情况

注括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”；a：为去除掉1例死亡患者和1例丢失患者的阴转例数；统计学检验采用Fisher确切概率法；治疗成功包括治愈和完成治疗

讨论

复治涂阳结核病患者中存在大量的MDR-TB患者，其形成原因、治疗和用药史不同，会产生不同的治疗结果[3]。有学者通过回顾性分析显示，耐药类型、复治类型、复治方案的不同是影响首次复治肺结核患者疗效的主要因素[5]。MDR-PTB患者具有治疗时间长、治疗难度大、治疗费用高、治愈率低、死亡率高等特点[9]，成为目前结核病控制中较为棘手的重要传染源。有研究发现，首次复治较二次复治患者发生耐多药率(分别为16.6%、26.9%)明显降低[10]，因此如何提高首次复治MDR-PTB的治愈率是降低MDR-TB发生率的关键措施。而在MDR-PTB治疗中，治愈患者是治疗的目标，采取正确的治疗方案是治愈的关键，同时也应减少和及时处理药物不良反应[11]。为评价不同化疗方案对首次复治MDR-PTB患者的近远期疗效，本研究对36例MDR-PTB患者进行前瞻性队列研究，为更好地提供最佳治疗方案，提高患者的依从性提供临床依据。

研究结果显示，我院自2009—2014年间诊治的首次复治菌阳MDR-PTB患者占首次复治菌阳肺结核患者的15.3%，较缪梓萍等[12]对浙江省复治肺结核患者耐药情况分析报告的23.20%略低，考虑为地域差异及本研究选例标准不同所致；本研究患者纳入时排除了所有并发基础疾病和严重并发症的患者，可能对结果造成影响，今后要扩大研究患者的范围做进一步研究。

有较多研究显示，不同治疗史的复治患者耐药情况不一，对其采用统一化疗方案效果不佳，不仅是由于耐药率高，而且与其他因素如病灶性质、病灶大小、有无糖尿病等并发症相关[13-15]。本研究复治短程化疗方案在治疗9个月内的痰菌阴转率，与全球基金耐多药结核病治疗项目推荐的标准耐多药化疗方案比较均增高，差异均有统计学意义，说明短程组近期疗效优于标准组；但两组患者疗程结束时的痰菌阴转率、病灶吸收情况、空洞改变情况及治疗转归间差异均无统计学意义，且两组患者观察至36个月时均无痰菌复阳患者，治疗过程中均未发生严重药物不良反应，说明两组患者远期治疗效果基本一致，与较多研究结果不一致[16-17]。考虑本研究中的短程组患者选例标准为已排除糖尿病等严重并发疾病、以往只接受过一次规范初治短程方案治疗、收集到的患者以轻中度病变为主(57.1%，12/21)，并发空洞者相对较少(57.1%，12/21)，而标准组患者并发空洞者多见(73.3%，11/15)，可能导致短程组患者早期疗效表现较佳；另外，也考虑与本组样本量较少有关，今后将扩大样本量对不同类型复治MDR-PTB患者如何选择最优治疗方案做进一步深入研究。

复治肺结核患者，包括初治失败、复发及既往未经规则治疗的患者，在可能的情况下应分别选择合理的治疗方案。本研究仅针对既往经规范初治短程方案治疗的首次复治菌阳的MDR-PTB患者，结果显示复治短程化疗方案对于以往未曾使用过二线抗结核药物、首次复治菌阳的MDR-PTB患者近期临床疗效较标准复治耐多药治疗方案更显著，远期疗效一致，且具有治疗费用较使用二线药物明显降低、疗程短、严重药物不良反应无增加、患者容易耐受、基层医院容易获得药物等优势，有利于临床广泛应用，建议对于首次复治MDR-PTB患者且符合上述标准者可首选复治短程化疗方案。

[1] World Health Organization.Global tuberculosis report 2017.Geneva：World Health Organization,2017．

[2] 庞力娟,肖红卫,周晋,等.2010—2015年株洲市结核分枝杆菌一线抗结核药物耐药研究.实用预防医学,2017,24(5):582-585.

[3] 邹级谦.复治肺结核标准化疗方案之我见.中华结核和呼吸杂志,2009,32(8):564-565.

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