基因治疗药物能消灭眼科“绝症”吗？

黄祺

盲——残疾程度中最高的一级。

人接受外界信息时，70%-80%的信息是通过眼睛接受的，盲人，是残疾人中生活最为艰难的群体。这些年，随着外伤致盲和其他意外致盲情况的逐渐减少，遗传性视网膜色素变性等遗传性眼病致盲，成为目前唯一没有攻克的致盲原因。

遗传性视网膜疾病的发病率约为1/3000-1/5000，以中国每年出生1500万新生儿计算，相当于其中4500个孩子可能从一出生就生活在失明的恐惧中，每一个遗传性视网膜疾病的家庭都承受着巨大的痛苦。

过去，致盲的遗传性视网膜疾病被称为眼科的“绝症”，如果患者去看医生，医生通常会建议“观察”——医生和患者一样对这种基因缺陷带来的疾病束手无策。不过，去年年底，一种基因治疗药物在美国获批上市，给这一类致盲眼底病患者带来了一些希望。

目前已知致盲的遗传性视网膜变性有200多个基因型，这种全新的基因治疗药物，针对视网膜遗传病雷柏氏先天性黑蒙2型。业界的评论认为“这是世界第一个传统意义上弥补病人基因缺陷的真正的基因替代疗法，对遗传眼病的治疗具有里程碑的意义”。“全球第一个眼科基因治疗药品”。这种药物的问世，让患者和医生们重新燃起治疗遗传性眼底病的希望。

要短期内彻底“消除”致盲的遗传性眼底病，恐怕还很难，但患者、医生和科学家已经看到了曙光和努力的方向，未来，可能会有更多的药物走近患者。

让人绝望的疾病

毕飞宇在小说《推拿》里细腻地描写了盲人的心境和生活，小说中有一个人物叫金嫣，从10岁开始，金嫣的眼睛就开始不好了。

“在10岁到17岁之间，金嫣的生活差不多就是看病。八年的看病生涯给了金嫣一个基本的事实，她的眼疾越看越重，她的视力越来越差，是不可挽回的趋势。金嫣最终说服了她的父母，不看了……17岁，在一个女孩子最为充分、最为饱满的年纪，金嫣放弃了治疗，为自己争取到了最后的辉煌。她开始挥霍自己的视力，她要抓住最后的机会，不停地看。”

文学作品中描述的恐惧，真实地发生在傅明（化名）的身上。傅明今年40岁，视力不好是从初中开始的，当时只当是近视，佩戴了眼镜。几年前，傅明发现即便是戴着眼镜，还是视力模糊，眼睛的问题已经严重地影响到他的工作，他是小学教师，批改作业这样的日常工作，对于他来说越来越困难。傅明到医院做了全面的检查，医生发现了他左眼眼底明显的色素沉着，诊断为眼底黄斑病变。傅明告诉记者，目前他已经接受了基因检查，还在等待结果，医生怀疑他的眼病是遗传性视网膜疾病。遺传性眼底疾病，可能存在家族性，也可能独立地出现，傅明的父母并没有眼病，他记得外婆曾经有一只眼睛失明，但因为过世多年，现在已经无法追究外婆的失明究竟是怎么回事。

一些资料显示，中国有50万遗传性视网膜疾病患者，但据业内专家估计，真实的数字还要大很多。他们生活在被遗忘的角落。过去，遗传性视网膜疾病无药可治，也没有手术治疗的方法。“每个患者的病程也不同，快的可能在二三十岁就失明，慢的会到五六十岁失明。”

遗传性视网膜疾病(IRDS)是一个医学术语，它并非一种疾病，而是一组可以导致视力丧失的遗传性眼底疾病。

上海市第一人民医院眼科孙晓东教授介绍，眼睛后部存在一层叫“视网膜”的组织，这部分眼组织由众多的神经细胞组成，遗传性视网膜疾病患者由于遗传因素导致了基因突变，而这些突变基因造成了视网膜神经细胞功能损伤，甚至完全死亡，神经细胞一旦死亡就无法再生,导致患者视力逐步丧失。

遗传性视网膜疾病的发生可由一种或多种异常基因引起，目前已发现的致病基因有256种，它通常具有家族遗传性。遗传性视网膜疾病有许多不同的类型，部分患者只有眼部的病变，还有一些患者存在其他全身健康问题。

随着时间推移，遗传性视网膜疾病可造成患者视力永久丧失。在众多的类型中，视网膜色素变性是一种比较常见的遗传性视网膜变性疾病,占了大约40%，它会影响患者的“周边”视力。所谓周边视力，是指人看到视野周边区域的能力。到40岁时，大多数遗传性视网膜变性患者只有很少的周边视力，但他们往往能看见正前方物体，看见部分细节，并能区分明暗。当然，也有少数患者会丧失全部视力。

基因治疗技术能终结失明吗？

新治疗手段的出现让庞大的遗传性视网膜疾病患者群体重新燃起了希望。2017年12月，美国FDA宣布批准创新基因治疗药物上市，这种药可以治疗患有特定遗传性眼病的儿童和成人患者。

这是全球第一个眼科基因治疗药品。但这种新药价格昂贵。2018年1月3日，美国基因治疗公司正式公布了这个基因治疗药物的价格为85万美元，相当于550万元人民币。面对这样的价格，无论对于美国患者还是中国以及全球患者，都是沉重的经济负担，很多病人表示即便倾家荡产，也用不起这个药。要知道，因为失明，盲人绝大多数失去劳动力，本身家庭已经十分贫困。

但至少，新型药物的获批，证明基因治疗药物的有效性和安全性，接下来，包括中国研究机构在内，全世界的药物研发机构都希望开发出针对更多基因亚型、而且价格更低的基因治疗药物。

一些遗传性视网膜疾病类型的症状开始于儿童期，而其他一些遗传性视网膜疾病类型的患者直到晚些时候才出现症状，症状可能包括夜盲、丧失周边视力、丧失敏锐清晰的视力等等。

过去，遗传性视网膜疾病的诊断没那么容易，这些年，随着基因技术的进展，诊断已经可以提前到患者出现明显症状之前。

目前有多种针对遗传性视网膜疾病的检查。其中主要的是血液基因检测，通过“金标准”，基因检查能确诊大部分的遗传性疾病，显示导致遗传性视网膜疾病的基因改变，这些改变可能是疾病的根本原因。

另一些检查手段包括暗适应检查、视网膜电图(ERG) 和眼底自发荧光检查（AF)。最后这个检查是目前最新开发的一项技术，能够评价视网膜色素细胞功能，如果视网膜色素细胞出现病变/死亡，AF的信号就减弱/消失。这个检查可以在早期患者还没有出现任何症状时，就能发现疾病。

新型药物的问世更加激发了科学家们寻找基因治疗药物的热情。尤其是基因编辑技术的逐渐成熟，让基因治疗药物的研发有了更多的可能性。基因编辑技术能够对患者发生错误的DNA序列进行修剪、切断、替换或添加，遗传性视网膜疾病多数是单基因病，最适合基因编辑技术的临床应用。

不过，业界认为，如何规范治疗过程中基因治疗药物的使用、如何尊重个人、国家和文化的不同等等问题还有待解决。

孙晓东告诉《新民周刊》，包括上海市第一人民医院眼科研发团队在内的中国科研团队正在加紧探索开发针对遗传性视网膜疾病的基因治疗技术，针对不同突变位点，开发基因治疗药物。相关科研团队还正在努力搭建廉价、高效的基因治疗技术平台，建立适应中国国情、符合中国患病人群特点的眼部遗传疾病诊疗规范。