低浓度地氟烷复合瑞芬太尼对老年患者腹部手术QTc的影响

石进涛， 江晨辉， 何绮月， 吴皎卿

(1. 南京医科大学附属南京明基医院麻醉科， 江苏 南京 210019； 2. 南京市浦口医院麻醉科， 江苏 南京 210031)

地氟烷是新型卤族氟化类吸入麻醉药，具有可控性好，体内代谢率低，保护心血管等优点[1]，广泛应用于临床老年患者；但其高呼气末浓度吸入会增加交感神经兴奋性，致使儿茶酚胺释放增多，导致校正的QT间期(QTc)延长，血流动力学不平稳，增加高龄患者恶性心律失常(尖端扭转室速等)发生率[2-3]。本文旨在观察低浓度地氟烷复合瑞芬太尼对老年患者腹部手术中QTc的影响，探讨其合适浓度，以减少恶性心律失常、心肌缺氧、缺血等不良事件发生率，更好地应用于临床。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究经南京明基医院医学伦理委员会批准，选择于2016年1月至2017年12月在我院因胆囊结石、胃癌、结肠癌、直肠癌入住普外科及因卵巢癌、子宫肌瘤、盆腔肿物等入住妇产科患者共60例，其中经腹腔镜胆囊切除术17例，胃癌根治术8例，结肠癌根治术6例，直肠癌根治术5例，经腹腔镜子宫肌瘤剔除术13例，经腹卵巢癌根治6例，附件切除术5例。所有患者均签署知情同意书，择期全麻下行腹部手术；随机分为试验1组[0.8最低肺泡气体浓度(minimal alveolar concentration，MAC)地氟烷]、试验2组(0.6 MAC地氟烷)及对照组，每组20例。

ASA分级Ⅱ～Ⅲ级，65～85岁，均为冠心病和冠心病高危人群，包括已知冠心病史，即心肌梗死病史、冠状动脉搭桥术、冠脉造影提示血管狭窄(狭窄大于直径的70%)、负荷试验阳性或同时存在以下两个或两个以上的危险因素：高血压；术前1年内规律吸烟；胰岛素或者降糖药治疗中的糖尿病；高脂血症；曾行血管手术。对卤化类吸入麻醉药过敏、恶性高热的高危人群(包括既往恶性高热史及家族中存在肌肉性疾患史)、先天性QT延长综合征患者、严重器质性心脏病、Ⅲ度房室传导阻滞及手术时间<1 h除外。

试验中试验2组及对照组各有1例因术毕带气管导管入ICU，拔管时间延长，被剔除。故最终试验1组20例患者，试验2组19例患者，对照组19例患者被纳入研究。3组患者年龄、BMI及男女比例比较差异无显著性。

1.2 麻醉方法

所有患者均不给予术前用药，入手术室后面罩吸氧(100%、5～6 L/min)，开放外周静脉通路，予以胶体(羟乙基淀粉130/0.4)扩容(5 mL/kg)，监测心电图、心率、SPO2、脑电双频指数(BIS)及QTc(Philips心电监护仪MP50，Philips Medizin Systeme Boblingen GmbH，标配QTc监测)；所有患者铺设温毯，术中监测并维持体温36.2～36.6 ℃。

麻醉诱导均采用相同方案依次静脉缓慢推注：咪达唑仑(1～2 mg)、依托咪酯(0.15～0.20 mg/kg)、芬太尼(2.0～3.0 μg/kg)，待患者呼之不应、BIS值为40～60时，静脉推注顺式阿曲库铵(1.5～2 mg/kg)并辅助呼吸，3～5 min后行经口明视下气管插管，固定距门齿20～22 cm，设定呼吸机容控模式，VT8～10 mL/kg、f 10～12 次/min，吸呼比1 ∶2，氧流量2 L/min，吸入氧浓度70%～80%，维持PETCO230～35 cmH2O。插管成功后予以行有创动脉穿刺，并根据患者病情需要选择性行颈内静脉穿刺置管，持续监测有创动脉压。3组以丙泊酚(4～6 mg·kg-1·h-1)、瑞芬太尼(0.10～0.15 μg·kg-1·min-1)、顺式阿曲库铵(1～2 μg·kg-1·min-1)维持麻醉，试验组同时调节蒸发器使地氟烷(批号：H20140187，240 mL/瓶，Baxter.Healthcare of Puerto Rico)呼气末浓度到达设定浓度，试验1组为0.8 MAC地氟烷、试验2组为0.6 MAC地氟烷，对照组不吸入地氟烷。试验组患者MAC根据年龄调整[4]。维持BIS值40～60，MAP波动在基础值±20%，心率波动在(基础值±30)次/min。持续监测生命体征，分别记录麻醉期诱导前(T0)、插管后(T1)、手术开始前(T2)、手术开始1 h(T3)、拔管即刻(T4)及术后1 h(T5)各时间点QTc、MAP、BIS及心率，记录围术期心电图的各种变化包括ST-T改变、心律失常等情况；记录各组血管活性药物的使用次数。所有患者切开皮肤前均静脉滴注磷酸肌酸钠1 g+100 mL生理盐水、静脉推注地塞米松5 mg、昂丹司琼8 mg。

术中根据BIS、心率、MAP的变化调整麻醉深度并使用血管活性药物。调整原则：①若BIS>60，△心率基础值>30 次/min或△MAP基础值>+20%，加用丙泊酚或上调瑞芬太尼剂量，必要时加芬太尼(0.1～0.2 mg)，使BIS维持40～60；②若BIS值在40～60，△心率基础值>30 次/min或△MAP基础值>+20%，上调丙泊酚或瑞芬太尼剂量，或追加芬太尼(0.1～0.2 mg)，必要时加用乌拉地尔(5～10 mg/次)或艾司洛尔(10～20 mg/次)；若△心率基础值>-30 次/min或△MAP基础值>-20%，下调丙泊酚或瑞芬太尼剂量，必要时加用阿托品(0.5 mg/次)或麻黄碱(6 mg/次)；③若BIS<40，△心率基础值>30 次/min或△MAP基础值>+20%，停用丙泊酚或上调瑞芬太尼剂量，使BIS维持40～60，必要时加用乌拉地尔(5～10 mg/次)或艾司洛尔(10～20 mg/次)。

手术结束前40 min停用顺式阿曲库铵，缝合皮肤时调整丙泊酚、瑞芬太尼剂量，维持BIS值为60～70，手术结束时停用所有麻醉药，待患者有呛咳或自主呼吸恢复拔除气管导管，送往恢复室继续观察1.5 h，生命体征平稳后送往病房。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 3组QTc、MAP、心率的比较

3组QTc在T1～T5较T0基础值延长；与T0基础值相比，试验1、2组QTc在T3、T4均明显延长(P<0.05)，对照组轻度延长，但差异无统计学意义(P>0.05)；试验1组在T3较对照组明显延长(P<0.05)，试验1、2组在T4较对照组明显延长(P<0.05)。与T4相比，试验1、2组均在T5有所降低(P<0.05)，而对照组无显著差异(P>0.05)。见表1，图1。

3组MAP值变化趋势与QTc相同，与T0基础值相比，在T1、T2、T3降低；与T3相比，试验1、2组均在T4明显升高(P<0.05)，对照组轻度升高，但差异无统计学意义(P>0.05)；与T4相比，试验2组在T5降低(P<0.05)。见表1，图1。

与T0基础值相比，3组心率值在T2降低(P<0.05)；与T3相比，3组T4明显升高(P<0.05)，且试验1组较对照组明显升高(P<0.05)；与T4相比，试验1组在T5明显降低(P<0.05)，试验2组轻度降低,对照组轻度升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1，图1。

2.2 3组围麻醉期应用血管活性药物比较

术中阿托品的应用多在T1～T2之间，对照组的使用高于试验1、2组。艾司洛尔多用在T3～T4之间，试验1组高于试验2组和对照组。3组麻黄碱、乌拉地尔的使用无差别。见表2。

表1 3组患者不同时间点相关指标的比较

图1 3组患者不同时间点相关指标变化趋势

表2 3组患者应用血管活性药物比较例

3 讨论

高龄患者围术期易并发心、脑血管意外等不良事件，地氟烷血/气分配系数和血液组织溶解度较低，体内代谢率极低，地氟烷对心血管功能及心肌收缩力作用呈剂量依赖性；地氟烷在一定的麻醉深度范围内(0.5～1.3 MAC)对心血管有一定保护作用，可降低心肌梗死、心律失常的发生率[4]，应用于老年患者较安全[4-5]。QT间期指QRS波群起点至T波终点的时间，代表心室肌除极和复极化的总时间，即心室的收缩和舒张，其受多种因素的影响[6-9]。心率越快，QT间期越短，反之越长；目前主张用校正QT间期来衡量QT间期是否正常，即QTc表示，其正常值为440 ms。许多药物及水、电解质紊乱，插管、拔管操作等引起交感神经过度兴奋[10-11]，致血浆去甲肾上腺素浓度过高，从而使QTc延长。

术中应用地氟烷可引起患者QTc延长[8，12-13]，Yildirim等[8]发现全麻术中应用1 MAC的七氟烷、异氟烷、地氟烷，QT、QTc、QTc离散度均会延长；过高的呼气末地氟烷浓度(>1 MAC)可使患者出现明显交感兴奋作用，增加围术期心脑血管意外风险[5，14]。而在适当控制地氟烷吸入浓度后，Kim等[15]发现诱导期应用<1 MAC地氟烷，与单纯静脉诱导组相比，在插管后1、5、10 min，QTC延长均无显著性差异，但研究只限于诱导期。

地氟烷引起QTC延长机制与其抑制心肌慢激活延迟整流钾通道，及抑制心肌[16]有关。Bestas等[17]在一项随机对照试验中发现，用1 ∶20 000肾上腺素浸润的棉条填塞鼻腔手术止血的同时可缩短地氟烷引起的QTC延长，原因可能与肾上腺素可对抗地氟烷对心肌的抑制作用有关，也可能与肾上腺素延迟激活心肌复极的钾通道有关，与Vyas等[18]研究相符。Magnano等[19]报道指出，静脉持续泵注低剂量肾上腺素(0.05～0.10 μg·kg-1·min-1)可使志愿者QT间期缩短(15±11)ms至(21±17)ms。

本试验选用低浓度地氟烷(0.6，0.8 MAC)复合瑞芬太尼维持麻醉，3组QTc变化趋势相同，与T0基础值相比，试验1、2组在T3、T4明显延长(P<0.05)，对照组轻度延长(P>0.05)，且部分QTc超过440 ms，随手术结束麻醉药物代谢，患者逐渐苏醒，生命体征稳定，三组T5时间点较T4有所降低，回落至基础值附近。因此，证实插管、拔管、地氟烷及静脉麻醉药物应用均会不同程度地延长QTc值，与既往研究结果[10-11]相符。试验1组在T3较对照组明显延长(P<0.05)，试验1、2组在T4较对照组明显延长(P<0.05)；试验1、2组在T2、T3相比无明显差异(P>0.05)，说明低流量地氟烷复合瑞芬太尼较单纯静脉麻醉会明显延长QTc，但围术期没有发生严重心律失常事件，原因可能与术中地氟烷浓度增加缓慢、低流量麻醉有关。

术中阿托品的应用多在T1～T2之间，对照组的使用明显高于试验1组、试验2组，说明静吸复合麻醉较单纯静脉麻醉可更好地维持高龄患者生命体征平稳，减少血管活性药物应用。T4时间点患者心率逐渐增快，艾司洛尔多用在T3～T4之间，试验1组明显高于试验2组、对照组，可能与较高浓度的地氟烷(0.8 MAC)迅速排出体外致苏醒较快有关。Kaneko等[20]报道应用1.5 mg/kg丙泊酚复合2 μg/kg芬太尼诱导，QTc在插管后10 min内延长，但诱导前给予兰地洛尔(β受体阻滞剂)0.125 mg/kg，并于诱导期持续泵注0.04 mg·kg-1·min-1，显示QTc明显缩短；该研究的时间点集中于插管前后，而本试验术中β受体阻滞剂应用集中在拔管苏醒期，艾司洛尔应用剂量偏低，且样本量小，其对QTc的影响还需大样本支持。

综上所述，0.6～0.8 MAC的呼气末地氟烷浓度复合瑞芬太尼可较安全地应用于老年冠心病或有冠心病风险患者，能维持稳定的血流动力学状态。

[ 1 ] 杨芃，黄文起．七氟醚在成人门诊手术中的应用[J]. 临床麻醉学杂志，2006，22(3): 239-240.

[ 2 ] Weiskopf RB,Cahaln MK, Eger EI, et al. Cardiovascular actions of desflurane in normocarbic volunteers[J].Anesth Analg,1991,73(2):143-156.

[ 3 ] Weiskopf RB, Moore MA, Eger EI, et al. Rapid increase in desflurane concentration is associated with greater transient cardiovascular stimulation than with rapid increase in isoflurane concentration in humans[J]. Anesthesiology, 1994, 80(5): 1035-1045.

[ 4 ] 杭燕南．地氟烷的药理和临床应用进展[J].上海医学,2010,33(4):298-303.

[ 5 ] 李民，张利萍，BUDREAU David. 比较地氟烷与异氟烷对胃旁路手术的病态肥胖患者麻醉后苏醒的影响[J].中国临床药理学杂志, 2007, 23(1):17-20.

[ 6 ] Tanskanen PE, Kytta JV, Randell TT.QT interval and QT dispersion during the induction of anaesthesia in patients with subarachnoid hemorrhage:A comparison of thiopental and propofol[J]. Eur J Anaesthesiol, 2002,19(10):749-754.

[ 7 ] Whyte SD, Booker PD, Buckley DG.The effects of propofol and sevoflurane on the QT interval and transmural dispersion of repolarization in children[J]. Anesth Analg, 2005, 100(1): 71-77.

[ 8 ] Yildirim H, Adanir T, Atay A, et al. The effects of sevoflurane, isoflurane and desflurane on QT interval of the ECG[J]. Eur J Anaesthesiol, 2004, 21(7):566-570.

[ 9 ] Silay E, Kati I, Tekin M, et al. Comparison of effects of desflurane and sevoflurane on the QTc interval and QT dispersion[J]. Acta Cardiol, 2005, 60(5):459-464.

[10] Owczuk R, Wujtewicz MA, Sawicka W, et al. The effect of intravenous lidocaine on QT changes during tracheal intubation[J]. Anaesthesia, 2008, 63(9):924-931.

[11] Korpinen R,Saarnivaara L,Siren K, et al.Modification of the haemodynamic responses to induction of anaesthesia and tracheal intubation with alfentanil, esmolol and their combination[J]. Can J Anaesth,1995, 42(4): 298-304.

[12] Min JJ, Lee J, Lee HC, et al. A comparison of the effects of sevoflurane and desflurane on corrected QT interval prolongation in patients undergoing living donor liver transplantation: a prospective observational study[J]. Transplant Proc, 2016, 48(1): 96-101.

[13] Kazanci D, Unver S, Karadeniz U, et al. A comparison of the effects of desflurane, sevoflurane and propofol on QT, QTc, and P dispersion on ECG[J]. Ann Card Anaesth, 2009,12(2):107-112.

[14] Ebert TJ, Muzi M. Sympathetic hyperactivity during desflurane anesthesia in health volunteers:a comparison with isoflurane[J]. Anesthesiology,1993,79(3):444-453.

[15] Kim SH, Park SY, Chae WS, et al. Effect of desflurane at less than 1MAC on QT interval ptolongation induced by tracheal intubation[J]. Br J Anaesth,2010,104(2): 150-157.

[16] Park WK, Kim MH, Ahn DS, et al. Myocardial depressant effects of desflurane: mechanical and electrophysiologic actionsinvitro[J]. Anesthesiology,2007,106(5): 956-966.

[17] Bestas A, Hanbeyoglu O, Keles E, et al. The effect of adrenaline on desflurane-induced prolonged QTC interval: a randomized double-blind trial[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17(11):1523-1528.

[18] Vyas H, Hejlik J, Ackerman MJ. Epinephrine QT stress testing in the evaluation of congenital long-QT syndrome: diagnostic accuracy of the paradoxical QT response[J]. Circulation, 2006, 113(11): 1385-1392.

[19] Magnano AR, Talathoti N, Hallur R, et al.Sympathomimetic infusion and cardiac repolarization: The normative effects of epinephrine and isoproterenol in healthy subjects[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2006,17(9): 983-989.

[20] Kaneko M, Yamaguchi S, Hamaguchi S, et al. Effects of landiolol on QT interval and QT dispersion during induction of anesthesia using computerized measurement[J]. J Clin Anesth, 2009, 21(8): 555-561.