来氟米特和环磷酰胺治疗难治性肾病综合征临床对照研究的Meta分析

汪飞，胡顺金，王红宇，程蔚蔚，郑兆国，徐雷，江晓莉

(1.安徽省利辛县人民医院肾内科，安徽 亳州 236700；2.安徽中医药大学第一附属医院肾病科，安徽 合肥 230031)

难治性肾病综合征(refractory nephrotic syndrome,RNS)是肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)的一种类型，是指在足量激素治疗8至12周以上病情仍未缓解的肾病综合征，该病症经久不愈可诱发严重感染、急性肾功能衰竭、血栓栓塞综合征等致命的并发症，最终发展成为慢性肾衰竭，给病人造成巨大的身体负担和经济负担，甚至威胁生命[1]。来氟米特(leflunomide,LEF)为具有抗增殖活性的异噁唑类衍生物，能抑制二氢乳清酸合成酶，通过抑制嘧啶的全程生物合成，从而直接抑制淋巴细胞和B细胞的增殖。此外，本品还能抑制酪氨酸激酶的活性，抑制核因子-KB的活化和基因的表达，抑制细胞因子、黏附分子的表达，抑制抗体产生、分泌及NO的生成，故具有抗炎作用[2]。LEF目前临床上已经被广泛应用于治疗狼疮性肾炎及RNS，并且取得肯定疗效[3]。为进一步了解LEF 治疗RNS的可行性，本研究借助Meta分析的方法，对LEF与环磷酰胺(CTX)治疗RNS的有效性与安全性进行比较，以供临床治疗难治性肾病综合征提供参考。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 (1)研究类型：随机对照试验和半随机对照试验；(2)研究对象：临床上符合RNS的诊断标准；(3)观察指标：有效性指标[1]有完全缓解率、部分缓解率、总缓解率(总缓解率=完全缓解率+部分缓解率);安全性指标有不良反应发生率；(4)干预措施：LEF联合激素与CTX联合激素间的对照，并且要求对给药的途径、剂量及临床疗程有描述；(5)Jadad评分量表(Jadad scale)[4]≥3 分。

1.1.2排除标准 (1)研究类型为非随机对照试验；(2)研究对象合并严重的并发症，如感染、肾功能衰竭、肝功能异常及血栓栓塞等；(3)文献试验设计不严谨；(4)采用LEF或CTX以外的治疗方案；(5)无法获得全文的文献；(6)同一作者一文多投，只采用一份；(7)综述性文献、教科书内容、读者来信、社论、评述等；(8)Jadad评分[4]<3 分。

1.2资料检索

1.2.1应用计算机检索资料库包括 EBSCO、BMdisc、PubMed、EMBASEC及CNKI期刊全文数据库。时间跨度为1980年1月至2016年6月。

1.2.2手工检索 《肾脏病透析与移植杂志》《中华肾脏病杂志》《中国循证医学杂志》《中华内科杂志》《中华医学杂志》等杂志。

1.2.3检索策略 英文检索词包括：renitent、arava、steroid-resistant、refractory、randomized-controlled-trial、steroid-depen-dent、nephropathy、leflunomide、nephrotic syndrome、controlled-clinical-trial、randomized-trial、clinical-trail。中文检索词包括：难治性肾病综合征、激素依赖型肾病综合征、激素抵抗型肾病综合征、来氟米特、随机对照试验。

1.3资料提取与质量评价

1.3.1资料提取 由两位文献评价员先对文献进行相关检索，然后逐一阅读文献，同时收集信息，统一归类，保存文献信息。采集的信息内容包括：题目、作者、研究方法、研究对象、治疗方法、统计方法及不良反应等。

1.3.2质量评价 按照质量评价标准，对纳入文献进行逐一质量评价。通过分析随机分配方法的正确性，有无应用盲法，有无应用意向分析，有无统计失访和退出的例数，有无采用分配隐藏，对文献进行分级。均满足条件者，发生偏倚的可能性最低，评定为A 级；仅1条及以上标准满足的话，则偏倚的可能性增大，评定为B级；若无1条完全满足，则该研究发生偏倚的可能性最高，评为C级。

1.4统计学方法采用RevMan 5.0系统软件对数据进行分析。数据异质性分析，采用χ2检验(检验标准为α=0.05)，当P<0.05时，采用随机效应模式，当P>0.05时，采用固定效应模式。计数资料用风险比(RR)，计量资料用加权均数差(WMD)，各统计量均以95%可信区间(CI)表示。以效应量为横坐标，以效应量的标准误为纵坐标，检验发表偏倚。

2 结果

2.1检索结果总共检索到符合条件的文献有107篇，无英文文献。首先通过阅读题目和摘要，筛选出28篇研究文献，再通过阅读文献全文，逐一评价，最后纳入10篇符合条件的随机对照试验文献。研究地点均为中国。

2.2纳入研究的特点纳入的病例均为RNS，共包括511例患者，其中治疗组261例，对照组250例。纳入研究的10篇文献基本情况见表1。

2.3纳入研究的质量评价在纳入的10篇文献，均RCT，患者均为RNS；其中10篇文献对完全缓解率、部分缓解率做了临床评价；其中2篇文献对复发率做了临床评价；其中6篇文献对激素不良反应发生率做了临床评价，其余4篇有提及不良反应，但未说明例数。仅有1篇文献对退出与失访做了描述。有8篇文献对基线进行了统计分析(P>0.05)，有2篇提及，但无统计学分析。10篇文献有无采用盲法，均无说明。见表2。

2.4Meta分析的结果应用RevMan 5.0统计软件对完全缓解率、部分缓解率、总缓解率及不良反应发生率进行统计分析。①合并结果的森林图结果显示：完全缓解率异质性检验P=0.49，总缓解率RR合并值1.14，95%CI为0.93～1.40，P=0.22。部分缓解率异质性检验P=0.97，部分缓解率RR合并值1.04，95%CI为0.84～1.29，P=0.70。总缓解率异质性检验P=0.63，总缓解率RR合并值1.08，95%CI为1.00～1.18，P=0.06。激素不良反应发生率异质性检验P=0.47，激素不良反应发生率OR合并值0.40，95%CI为 0.27～0.58，P<0.000 01。结果说明LEF治疗RNS的疗效与CTX相当，但LEF的不良反应发生率低于CTX，见图1～4。②合并结果的漏斗图：以总缓解率、不良反应发生率的效应量为横坐标，以其标准误为纵坐标绘制漏斗图。总缓解率和不良反应发生率漏斗图基本对称，说明不存在发表偏倚。见图5，6。

3 讨论

LEF[15]是临床上新型的免疫抑制剂，其主要通过抑制嘧啶从头合成的途径，抑制细胞内DNA和RNA的合成，使活化的淋巴细胞停滞在G1期，从而阻断淋巴细胞活化和增殖。再者，就是通过抑制酪氨酸激酶的活化，阻断信号的传递，在临床上起到免疫抑制的作用。

Meta 分析[16]是全面收集所有相关研究并逐个进行分析评价，再对资料进行数据处理得出综合结论的一种统计学方法。本研究通过Meta分析结果显示，LEF治疗RNS，临床缓解率与CTX基本相同，但是LEF的临床不良反应发生率更低，说明LEF治疗RNS 的作用与CTX相当且不良反应发生率低于CTX，值得临床重视。

表1 纳入研究的基本特征

注：T为治疗组，C为对照组

表2 纳入研究的方法学质量评价

图1 完全缓解率合并的森林图

图2 部分缓解率合并的森林图

图3 总缓解率合并的森林图

图4 不良反应发生率合并的森林图

本次系统评价的主要影响因素：第一，纳入研究文献的质量偏低，试验样本偏小；纳入研究文献随机分配方案无隐藏、无具体盲法、随机方法不明确等问题。第二，临床异质性：系统评价过程中，仍有一些因素可能导致临床异质性，如患者的年龄、性别、病情、病程及有无合并症等。上述原因均可能影响本系统评价结论的可靠性，但是样本数量少是影响本系统评价结论的最主要原因。由于文献研究数量少，且均未采用分配隐藏及盲法，因此，存在偏倚的可能性较大。

综上所述，根据Meta 分析结果，LEF临床疗效与CTX基本相同，但LEF临床不良反应发生率低于CTX。但目前仍未全面应用，尚需大样本、多中心、采用CONSORT标准的完全随机对照试验来证明其有效性和安全性。

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