华法林与阿司匹林治疗老年非瓣膜性心脏病合并心房颤动疗效对比

黎友琴

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是人体心房电波在临床上呈规律有序活动失常而引起的无序房室颤动[1]，是一种常见的心律失常，可致心房内血栓形成，引起周围血管及脑血管栓塞事件，还会导致心力衰竭[2]。Framingham[3]研究显示,AF是脑卒中的独立危险因子，AF患者的缺血性卒中风险增加4～5倍，房颤相关性卒中的发病率和死亡率更高[4]。而年龄是导致AF发生的独立危险因子[5]，65岁及以上人群的房颤称老年房颤。老年人群AF的发生率可高达5%～15%之间[6]，有很高的致死性和致残性，给社会及家庭带来沉重的经济和生活负担。

预防和控制AF的发生能显著降低患者的致死和致残率。故心房颤动的药物治疗除了复律(包括电复律和药物复律)、防止心房电重构及结构重构、控制心室率外，还要联合使用抗凝药物。从循环中清除凝血因子以防止血凝块形成的抗凝药物被认为是最有效的AF中风预防疗法。口服抗凝药物(oral anticoagulant,OAC) 比抗血小板药物更有效，曾经尝试过其他治疗方案包括低剂量华法林和阿司匹林+氯吡格雷，但疗效始终不及经调整剂量的华法林，调整剂量的华法林(目标国际标准化比率[inter nationalnormalized ratio，INR]，2～3)已被证明可以将卒中风险降低64%，而抗血小板药物可将风险降低22%[7]。与华法林相关的主要颅外和颅内出血风险(每年0.2%～0.3%)略有增加，但华法林总体死亡率显着降低(26%)。这是由于华法林可竞争性地抑制维生素K参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成，阻碍凝血因子r羧化过程，阻止凝血因子的前体物质活化[8]，从而达抗凝效应。而阿司匹林通过抑制血小板聚集和凝血酶以及内源性二磷酸腺苷释放，将血小板的环氧化酶和血小板膜蛋白乙酞化，进而抑制血小板膜酶，从而抑制血小板的功能,作用时间较长[9]。

目前，老年人口服抗凝剂使用不足。房颤患者尤其是年龄≥75岁的老年人被认为至少有一种卒中的主要危险因素。尽管如此，OAC药物在临床上还没有得到充分利用。在已知房颤未接受OAC禁忌症并且因缺血性卒中而入院的老年患者中，仅有40%患者在中风事件之前接受了华法林治疗[10]，处方率随着年龄的增加而下降，从<70岁的75%降至≥90岁的24%[11]。高龄相关的出血风险和缺点是老年人处方OAC的障碍。最常被引用的不抗凝的原因是出血风险增加，其次是跌倒风险。据报道，高龄、合并症和患者依从性也影响了医生对抗凝治疗的决定。频繁的剂量调整监测以及药物和食物相互作用带来的不便进一步加剧了OAC的不足。香港的一项小型调查显示，医生对AF预防抗凝治疗的认识和耐心知识不足，这是OAC应用的另一个障碍[12]。

应用华法林抗凝治疗有血栓栓塞危险因素的AF患者是几十年来唯一能够有效减少这些患者血栓栓塞事件的药物[13]。但由于华法林的安全治疗窗比较狭窄，加之不同个体间存在差异，患者常常忽视监测血浆凝血酶原时间INR，或充分的医护指导缺乏；尤其是老年患者的行为和认知能力在下降比较明显，门诊不能定期随访，导致抗凝长期不达标，脑卒中等严重并发症频发。老年AF患者是卒中的危险人群[3],需要慎重有效地抗凝治疗。为此，本研究选用我院的老年非瓣膜性心脏病合并心房颤动患者112例，对华法林和阿司匹林的疗效及安全性进行长达2～3年的治疗观察及随访、对比分析，现对其临床资料进行回顾性分析，报道如下。

1 资料与方法

1. 1 临床资料

调查本院2014.06—2015.06在我院住院或门诊治疗的同意服用抗凝药物的老年(WHO定义65岁以上)非瓣膜性心脏病合并心房颤动患者，经心电图、动态心电图、心脏彩超确定为非瓣膜性心脏病合并阵发性心房颤动或持续性心房颤动，总共纳入病例135例。排除标准:①不同意予抗凝治疗者；②有其他严重疾病，预期生存时间<2年者； ③有抗凝治疗禁忌症，如新发脑出血、近期外科手术史、严重贫血、血小板缺乏症、严重肝肾功能损害、中度以上贫血、未控制的严重高血压、恶性肿瘤等。

为评估非瓣膜性心脏病合并心房颤动患者的卒中危险，依据2014AHA/ACC/HRS[14]和2016ESC[15]心房颤动指南推荐采用综合性更强的CHA2DS2-VASc评分系统代替CHADS2评分系统，对心房颤动的患者进行评分来帮助指导抗血栓预防(表1)。其中，充血性心力衰竭(CHF)、高血压、糖尿病、血管病变(有心肌梗死、周围血管病和动脉斑块病史)、年龄65～74岁、女性分别占1分，年龄≥75岁、既往发生过卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)/血栓栓塞被认为是主要危险因素，分别占2分。得分越高，血栓栓塞风险越高。与CHADS2评分相比，CHA2DS2-VASc评分分数范围更广(0～9分)，包含有更多的危险因素(女性、年龄65～74岁和血管病变)。抗血栓治疗的推荐基于危险因素的存在与否，评分≥2分，使用华法林抗凝，评分≤1分，可使用阿司匹林或不予抗凝治疗[16]。

1.1.1 以2014ACC/AHA/HRS和2016ESC心房颤动指南推荐的CHA2DS2-VASc 评分系统对最终完成研究的患者进行CHA2DS2-VASc评分，两组患者的年龄、性别、CHA2DS2-VASc评分比较，差异无统计学意义(P>0.05) 。见表2。

1.1.2 考虑入选患者均为老年人，同时行CRUSADE出血评分，两组患者的评分比较，CRUSADE出血评分比较，差异无统计学意义(P>0.05) 。从评分上来看，以高危患者居多，两组的CRUSADE出血评分均较高，空白对照年出血率达8.6%～11.9%。见表3。

1.2 治疗方法

入选患者分为华法林组和阿司匹林组。治疗组使用华法林，初始剂量为2.5 mg/d，调整凝血酶原时间(INR)目标值为2～3之间。用药前测定基础INR水平，用药后每3～7天抽血查INR，根据INR调整华法林用量，达到INR目标值后，1周后再复测，如仍为目标值范围，记录此时华法林剂量，如未达目标值或超过目标值，则适当增减华法林用量，之后每月测定1次，必要时可适度调整华法林用量，维持INR在目标值范围。阿司匹林组用量均为100 mg/d，不调整药物剂量。两组中途非医嘱停服华法林或阿司匹林、失访患者则剔除出本研究，死亡患者计入不良事件。所有患者均根据原发病予基础治疗。

表1 卒中危险分层CHA2DS2-VASc 评分表

注：TIA为短暂性脑缺血发作；血管病变为有心肌梗死、周围血管病和动脉斑块病史

表2 老年非瓣膜性心脏病合并心房颤动患者CHA2DS2-VASc评分表

表3 老年非瓣膜性心脏病合并心房颤动患者CRUSADE出血评分表

1.3 观察指标

对两组患者长达2～3年治疗观察，通过门诊检查或电话随访，至少1次/月，现回顾性分析其临床疗效及不良反应。华法林组(48例)监测患者的INR指标均达到2～3,且未出现栓塞事件或出血等并发症37例，有1例死亡，1例脑出血，1例严重缺血性脑卒中，共9例出现不同程度并发症。阿司匹林组(64例)有1例死亡，2例消化道出血，6例严重缺血性脑卒中，8例轻度脑卒中，共22例出现不同程度并发症(见下表)。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计分析，两组间均数对比用t检验，计数资料采用c2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年非瓣膜性心脏病合并心房颤动患者用药安全性

皮肤粘膜出血、消化道出血、阴道流血过多、牙龈出血等每例积分1分，脑出血每例积分2分，死亡积3分。华法林治疗组出现脑出血1例，为基底节少量脑出血，原因为华法林过量服用，予治疗后好转。两组均出现死亡1例，均为心衰无法纠正所致的死亡。华法林组两组对比，华法林组用药安全性积分率为16.7%(不良反应发生率10.4%)，阿司匹林组用药安全性积分率为17.2%(不良反应发生率17.2%)，差异无统计学意义(P>0.05) 。见表4。

2.2 老年非瓣膜性心脏病合并心房颤动患者用药疗效性

轻度肢体活动障碍(肌力4级或4级以上)、出现一过性肢体活动障碍、脑CT、MRI扫描出现面积1 cm以下的病灶、短暂性缺血性脑卒中归入轻度缺血性脑卒中，每例积1分；出现明显肢体活动障碍(肌力3级或3级以下)、脑CT、MRI扫描出现面积1 cm以上的病灶者归入严重缺血性脑卒中，每例积2分。华法林组用药脑卒中积分率为14.5%(脑卒中发生率12.5%)，阿司匹林组用药脑卒中积分率为31.3%(脑卒中发生率21.8%)，两组缺血性脑卒中发生率差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表4 老年非瓣膜性心脏病合并心房颤动患者用药安全性评分表

表5 老年非瓣膜性心脏病合并心房颤动患者用药疗效性评分表

3 讨论

由于不良生活方式影响，高血压、糖尿病、冠心病、人口老龄化、肥胖等逐年上升，我国心房颤动的病因已改变。风湿性心脏瓣膜病减少，转变为非瓣膜性病合并冠心病、高血压等为主。心房颤动在临床很常见，心房颤动人群发病率为0.4%～1.0%，且随着年龄的增长发病率增高，卒中的风险也随着增高，80 岁人群中AF的发病率为5%～15%，卒中发生率约为23.5%[17]。OAC如华法林是有效预防心房颤动相关性中风及全身性栓塞的疗法[18]。医生为病人处方OAC时，会使用CHADS2或CHA2DS2-VASC评分为心房颤动患者评估中风的风险及使用CRUSADE评分为患者评估出血的风险。然而，为老年患者作出处方抗凝血剂的决定并不容易，高龄和健康状况不佳的问题(如容易跌倒，长期病患，认知障碍和服用多种药物等)往往令医生过度评估老年患者出血的风险。由于中风和血栓栓塞事件是心房颤动最有害的并发症[19]，因此对非瓣膜性心脏病合并心房颤动病人应积极行抗凝治疗以防重要器官的血栓事件。

从本院的调查来看，无论华法林组，还是阿司匹林组，均存在退出研究的个体，原因多种多样，认为无助于控制疾病、麻烦、出现不良反应、担心副作用、不愿意去医院看病等多种因素，尤其以服用华法林的依从性更差，原因更多的是不愿或无法定期抽血检查。

从华法林组与阿司匹林组对比来看，两组的不良反应事件相当(积分对比无明显差异，但出血事件的发生率阿司匹林组较高，可能与老年患者对阿司匹林更敏感所致，易致消化道出血)，但较ESC 2011认为的空白对照8.6%～11.9%的出血发生率高，这说明无论是应用阿司匹林还是华法林，均增加了出血风险。以前的观点认为在老年人中，服用华法林的出血风险高于阿司匹林，但从本调查来看，不良反应事件并无明显差异，从目前已公布的多个研究来看[20]，出血事件也无明显差异。造成此误解的原因，是因为华法林的治疗窗窄，药动学及药效学变化较大，可以和许多食品和药物发生相互作用，必需定期监测国际标准化比值。如不进行监测，则发生出血的风险显著增大，当然也存在未充分抗凝带来无效抗凝风险，这也是认为华法林不安全的原因之一。因此，老年人往往没有充分利用。

至于预防脑梗塞、栓塞事件的发生方面，华法林能使老年非瓣膜性心脏病合并心房颤动患者明显获益，多个研究发现,华法林能预防50%～70%左右的脑梗塞事件的发生，而阿司匹林预防脑梗塞事件的发生不足30%，甚至有研究认为阿司匹林完全不能获益[20]。

对房颤患者开具OAC的目的是预防卒中或全身性栓塞，从而保持患者的健康和功能状态。然而，对老年人开OAC的决定是复杂的。它不仅需要平衡OAC的中风风险和出血风险，还需要考虑患者的一般健康状况，功能和认知能力，护理人员的可用性以及患者对抗凝治疗的态度和偏好。健康状况良好或合并症少且功能状态良好的AF患者肯定会从OAC中受益; 对于健康状况差的患有功能依赖性的多种合并症的患者，OAC不可能提供额外的益处并且存在高出血风险。除此之外，其他临床情景的决策并不容易。在决定是否开OAC时，仔细评估和与患者和/或护理人员讨论是至关重要的。

目前除了华法林、阿司匹林用于房颤抗凝治疗外，还有肝素、Ⅹa 因子抑制剂(利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班)和新型抗凝药物Ⅱa 因子抑制剂(达比加群)等。但由于价格昂贵，且部分仍在进行临床试验，并未能广泛应用于临床。

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