血清胱抑素C水平与血管性认知功能障碍的相关性研究

刘海涛 张淑玲△ 白宏英

1)郑州人民医院神经内科一病区，河南 郑州 450000 2)郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450014

血管认知功能障碍是由血管疾病引起的异常认知状态，好发于老年人群，患者认知缺陷严重不足，但未达到痴呆标准，基本功能不会丧失。早期识别和治疗血管性认知障碍尤为重要[1-3]。研究显示，寻找准确的生物标志物以及危险因素，用于早期诊断以及预防血管性认知障碍，对临床探索血管性认知障碍发病机制、疾病特点以及临床治疗具有重要意义[4-5]。血清胱抑素C(Cys-C)是一种由Cys C(CST3)基因编码，由人体组织分泌的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，近年来，其在血管认知功能障碍以及阿尔茨海默病中的研究越来越多[6-8]。作为肾功能的生物标志物，其也是血管认知功能障碍的有效预测因子[9-10]。多种证据表明，Cys C具有抗炎功能，并对年龄相关疾病发挥保护作用[11-13]。目前，临床对于血管性认知功能障碍的影响因素结论并不统一。本研究探讨血清Cys-C水平与血管性认知功能障碍的相关性，并分析其在发生血管性认知功能障碍中的意义。

1 资料与方法

1．1研究对象选择2014-02-30—2017-07-30于郑州人民医院神经内科住院的110例血管性认知功能障碍患者(认知障碍组)，选取同期90例健康体检者为对照组。男127例，女73例，年龄35～77(53.8±6.4)岁。记录2组基础资料(年龄、吸烟史、饮酒史、性别、高血压史等)。本研究经过我院伦理委员会审核，患者或其家属对研究内容知情且签订书面同意书。

1．2纳入排除标准纳入标准：(1)认知障碍组患者均接受蒙特利尔认知评估量表(MoCA，共7个项目，满分30分，≥26分为正常)评估认知功能[14]，且MoCA评分<26分；(2)认知障碍组患者头颅MRI或CT提示存在脑缺血病灶；(3)对照组MoCA评分≥26分。排除标准：(1)先天性疾病或精神病引起的身体残疾；(2)合并阿尔茨海默病；(3)疼痛综合征、晚期糖尿病、恶性肿瘤、肾衰竭、肝功能衰竭、严重贫血者；(4)甲状腺功能异常者；(5)正在接受认知障碍治疗者；(6)严重交流障碍者。

1．3检测方法入院后清晨抽取空腹5 mL静脉血，样品收集1 h内以3 000 r/min离心10 min，分离血浆。实验室检测前，将分离的血浆储存在-30 ℃冰箱内。使用Behring BN ProSpec分析仪(Dade Behring)检测Cys C(免疫比浊法)、血糖、甘油三酯(TC)、血肌酐、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)等水平。所有检测结果重复3次。

1．4观察指标比较2组一般资料以及Cys C水平，分析血管性认知功能障碍的独立危险因素。

2 结果

2．1 2组临床资料比较2组年龄、性别、吸烟史、高血压史、糖尿病史、TC、血肌酐、血糖、Cys-C水平差异有统计学意义(P<0.05)。血管性认知功能障碍患者年龄、TC、血肌酐、血糖、Cys-C水平，以及男性比例、吸烟史、高血压史、糖尿病史比例高于对照组。见表1。

2．2多因素分析Logistic回归分析示，Cys-C、TC、高血压史、糖尿病史、年龄是血管性认知功能障碍的独立影响因素(P<0.05)。高水平Cys-C、TC、高龄以及合并高血压史、糖尿病史是血管性认知功能障碍的独立危险因素。见表2。

3 讨论

认知功能障碍是老年群体高发疾病。近年来，随着人口老龄化进程加快，发病率呈现上升趋势，是引起老年痴呆的第2大疾病，严重影响其健康和生活质量[15-16]。大多数认知功能障碍患者存在多发性脑梗死或脑白质缺血，如未得到及时有效治疗，多数患者最终发展为痴呆[17-23]。血管性认知功能障碍包括各种脑血管疾病引起的认知障碍，如脑出血、脑栓塞、脑血流灌流异常等。Cys-C是由Cys C(CST3)基因编码的Cys超家族成员，属于内源性组织蛋白酶抑制物，可抑制蛋白酶B，具有平衡血管壁内组织蛋白酶、抗蛋白酶活性的作用[18]。早期研究重点为Cys-C作为肾功能的生物标志物，在肾脏疾病中起作用。近年来，其在血管性认知功能障碍以及阿尔茨海默病中的研究越来越多[19]。已有研究证实，Cys-C与脑血管病变具有显著相关性，Cys C不仅可调节痴呆，还与血管功能相关，并介导血管舒张、炎症和氧化应激等反应[24-30]。

表1 2组临床资料比较

表2 血管性认知功能障碍的Logistic回归分析结果

ZHANG等[31]分析了阿尔茨海默病脑组织中淀粉样沉积物成分时发现Cys-C，提示Cys-C可能参与了神经组织损伤。已有研究证实，Cys-C基因多态性与阿尔茨海默病、认知功能障碍具有相关性[5，20]。本研究显示，血管性认知功能障碍患者Cys-C水平高于正常体检者；此外，2组年龄、性别、吸烟史、高血压史、糖尿病史、TC、血肌酐、血糖差异有统计学意义(P<0.05)。血管性认知功能障碍患者年龄、TC、血肌酐、血糖、Cys-C水平，以及男性比例、吸烟史、高血压史、糖尿病史比例高于正常体检者。Logistic回归分析示，Cys-C、TC、高血压史、糖尿病史、年龄是血管性认知功能障碍的独立影响因素(P<0.05)。高水平Cys-C、TC、高龄以及合并高血压史、糖尿病史是血管性认知功能障碍的独立危险因素。ZUO等[32-35]研究不同类型痴呆症(血管性认知功能障碍和阿尔茨海默病)患者的Cys C和HDL水平，调查Cys C和HDL是否与不同类型痴呆的严重程度和患病率相关，结果显示，与健康对照组相比，血管性认知功能障碍患者血浆Cys C水平较高，HDL水平较低，血浆Cys C/HDL对痴呆具有诊断价值。本研究中血管性认知功能障碍Cys C水平较健康体检者高，与相关研究[36-38]一致。HDL是存在于全身循环和脑中脂蛋白颗粒的异质组的一部分，主要分别促进脂质和脂质相关分子从体内和整个身体的清除和递送。有证据表明，血浆HDL及其主要蛋白质组分ApoA-Ⅰ也具有有效的血管保护特性，如促进血管功能改善，抑制炎症，抑制内皮修复，防止脂质氧化和刺激内皮修复[10，39]。本研究中，2组HDL差异无统计学意义，可能与纳入患者种族差异、检测方法以及纳入标准差异有关。研究认为，Cys C可能在痴呆发病机制中起重要作用，血浆Cys C水平可能是区分血管性认知功能障碍与健康受试者的有效筛选工具[17]。

在排除混杂影响因素后，本研究显示，高水平Cys-C、TC、高龄以及合并高血压史、糖尿病史是血管性认知功能障碍的独立危险因素。刘利红等[24]分析了411例血管性认知功能障碍的危险因素，结果显示，Cys-C是血管性认知功能障碍的独立危险因素，与本研究一致。此外，RAFAILIDIS等[40]研究认为，血管危险因素，如年龄、TC、高血压史、糖尿病史等增加血管性认知功能障碍的发病率，并促进其向痴呆发展。血清Cys-C水平异常可促进动脉粥样硬化发生，动脉硬化狭窄影响脑组织血供；此外，动脉损伤促进炎性细胞因子释放，造成脑组织损伤；Cys-C可通过血脑屏障参与脑部炎症反应，促进认知功能障碍发展[41-43]，本研究进一步证实了Cys-C在血管性认知功能障碍中作用。

[1] FRANCES A，SANDRA O，LUCY U．Vascular cognitive impairment，a cardiovascular complication[J]．World J Psychiatry，2016，6(2)：199-207．

[2] HORSBURGH K，WARDLAW J M，VAN AGTMAEL T，et al．Small vessels，dementia and chronic diseases-molecular mechanisms and pathophysiology[J]．Clin Sci (Lond)，2018，132(8)：851-868．

[3] ANDRIUTA D，ROUSSEL M，BARBAY M，et al．Differentiating between Alzheimer's Disease and Vascular Cognitive Impairment：Is the "Memory Versus Executive Function" Contrast Still Relevant?[J]．J Alzheimers Dis，2018，63(2)：625-633．

[4] LEE M J，SEO S W，NA D L，et al．Synergistic effects of ischemia and beta-amyloid burden on cognitive decline in patients with subcortical vascular mild cognitive impairment[J]．JAMA Psychiatry，2014，71(4)：412-422．

[5] BARBAY M，TAILLIA H，NEDELEC-CICERI C，et al．Prevalence of Poststroke Neurocognitive Disorders Using National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network，VASCOG Criteria (Vascular Behavioral and Cognitive Disorders)，and Optimized Criteria of Cognitive Deficit[J]．Stroke，2018，49(5)：1 141-1 147．

[6] BREINING A，SILVESTRE J S，DIEUDONNE B，et al．Biomarkers of vascular dysfunction and cognitive decline in patients with Alzheimer's disease：no evidence for association in elderly subjects[J]．Aging Clin Exp Res，2016，28(6)：1 133-1 141．

[7] MATSUOKA D，WATANABE H，SHIMIZU Y，et al．Synthesis and evaluation of a novel near-infrared fluorescent probe based on succinimidyl-Cys-C(O)-Glu that targets prostate-specific membrane antigen for optical imaging[J]．Bioorg Med Chem Lett，2017，27(21)：4 876-4 880．

[8] BENLI E，AYYILDIZ S N，CIRRIK S，et al．Early term effect of ureterorenoscopy (URS) on the Kidney：research measuring NGAL，KIM-1，FABP and CYS C levels in urine[J]．Int Braz J Urol，2017，43(5)：887-895．

[9] HEYWOOD W E，GALIMBERTI D，BLISS E，et al．Identification of novel CSF biomarkers for neurodegeneration and their validation by a high-throughput multiplexed targeted proteomic assay[J]．Mol Neurodegener，2015，10：64．

[10] ZHONG X M，HOU L，LUO X N，et al．Alterations of CSF cystatin C levels and their correlations with CSF Alphabeta40 and Alphabeta42 levels in patients with Alzheimer's disease，dementia with lewy bodies and the atrophic form of generalparesis[J]．PLoS One，2013，8(1)：e55328．

[11] LIU Y，LI J，WANG Z，et al．Attenuation of early brain injury and learning deficits following experimental subarachnoid hemorrhage secondary to Cystatin C：possible involvement of the autophagy pathway[J]．Mol Neurobiol，2014，49(2)：1 043-1 054．

[12] WAHEED S，MATSUSHITA K，ASTOR B C，et al．Combined association of creatinine，albuminuria，and cystatin C with all-cause mortality and cardiovascular and kidney outcomes[J]．Clin J Am Soc Nephrol，2015，8(3)：434-442．

[13] YANG F，LI D，DI Y，et al．Pretreatment Serum Cysta-tin C Levels Predict Renal Function，but Not Tumor Characteristics，in Patients with Prostate Neoplasia[J]．Biomed Res Int，2017，2017：7 450 459．

[14] 阿拉腾巴根，刘相辰，赵丽珍．MoCA量表的临床应用研究进展[J]．内蒙古医学杂志，2014，46(4)：429-432．

[15] WALLIN A，NORDLUND A，JONSSON M，et al．Alzhei-mer's disease-subcortical vascular disease spectrum in a hospital-based setting：Overview of results from the Gothenburg MCI and dementia studies[J]．J Cereb Blood Flow Metab，2016，36(1)：95-113．

[16] SHANG J，YAMASHITA T，FUKUI Y，et al．Different Associations of Plasma Biomarkers in Alzheimer's Disease，Mild Cognitive Impairment，Vascular Dementia，and Ischemic Stroke[J]．J Clin Neurol，2018，14(1)：29-34．

[17] CHU C S，TSENG P T，STUBBS B，et al．Use of statins and the risk of dementia and mild cognitive impairment：A systematic review and meta-analysis[J]．Sci Rep，2018，8(1)：5 804．

[18] CAI J J，ZHOU J，HAN T，et al．Diagnostic value of serum cystatin C for acute kidney injury in patients with liver cirrhosis[J]．Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2017，25(5)：360-364．

[19] GOMPOU A，PERREA D，KARATZAS T，et al．Relationship of Changes in Cystatin-C With Serum Creatinine and Estimated Glomerular Filtration Rate in Kidney Transplantation[J]．Transplant Proc，2015，47(6)：1 662-1 674．

[20] STUKAS S，ROBERT J，WELLINGTON C L．High-density lipoproteins and cerebrovascular integrity in Alzheimer's disease[J]．Cell Metab，2014，19(4)：574-591．

[21] ZOU J，CHEN Z，WEI X，et al．Cystatin C as a potential therapeutic mediator against Parkinson's disease via VEGF-induced angiogenesis and enhanced neuronal autophagy in neurovascular units[J]．Cell Death Dis，2017，8(6)：e2854．

[22] KAUR G，LEVY E．Cystatin C in Alzheimer's disease[J]．Front Mol Neurosci，2014，5：79．

[23] WANG R，CHEN Z，FU Y，et al．Plasma Cystatin C and High-Density Lipoprotein Are Important Biomar-kers of Alzheimer's Disease and Vascular Dementia：A Cross-Sectional Study[J]．Front Aging Neurosci，2017，9：26．

[24] 刘利红，张正伟．血清胱抑素C水平与血管性认知功能障碍的相关性[J]．临床医学，2017，37(10)：14-16．

[25] SAITO S，YAMAMOTO Y，IHARA M．Mild Cognitive Impairment：At the Crossroad of Neurodegeneration and Vascular Dysfunction[J]．Curr Alzheimer Res，2015，12(6)：507-512．

[26] SVEINSSON O A，KJARTANSSON O，VALDIMARSSON E M．Cerebral ischemia/infarction - epidemiology，causes and symptoms[J]．Laeknabladid，2014，100(5)：271-279．

[27] JABBARLI R，REINHARD M，NIESEN W D，et al．Predictors and impact of early cerebral infarction after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]．Eur J Neurol，2015，22(6)：941-947．

[28] ZHANG Y B，SU Y Y，HE Y B，et al．Early Neurological Deterioration after Recanalization Treatment in Patients with Acute Ischemic Stroke：A Retrospective Study[J]．Chin Med J (Engl)，2018，131(2)：137-143．

[29] NISHIKAWA H，SUZUKI H．Possible Role of Inflammation and Galectin-3 in Brain Injury after Subara-chnoid Hemorrhage[J]．Brain Sci，2018，8(2)：E30．

[30] EBENDAL T．Function and evolution in the NGF family and its receptors [J]．Neurosci Res，1992，32(4)：461-470．

[31] ZHANG W，HUANG Y，YING L，et al．Efficacy and Safety of Vinpocetine as Part of Treatment for Acute Cerebral Infarction：A Randomized，Open-Label，Controlled，Multicenter CAVIN (Chinese Assessment for Vinpocetine in Neurology) Trial[J]．Clinical Drug Investigation，2016，36(9)：1-8．

[32] ZUO F T，LIU H，WU H J，et al．The effectiveness and safety of dual antiplatelet therapy in ischemic cerebrovascular disease with intracranial and extracranial arteriostenosis in Chinese patients[J]．Medicine，2017，96(1)：e5497．

[33] OH P C，AHN T，KIM D W，et al．Comparative effect on platelet function of a fixed-dose aspirin and clopidogrel combination versus separate formulations in patients with coronary artery disease：A phase IV，multicenter，prospective，4-week non-inferiority trial[J]．Int J Cardiol，2016，202(7)：331-335．

[34] HU W，TONG J，KUANG X，et al．Influence of proton pump inhibitors on clinical outcomes in coronary heart disease patients receiving aspirin and clopidogrel：A meta-analysis[J]．Medicine，2018，97(3)：e9638．

[35] HOSHINO T，SISSANI L，LABREUCHE J，et al．Prevalence of Systemic Atherosclerosis Burdens and Overlapping Stroke Etiologies and Their Associations With Long-term Vascular Prognosis in Stroke With Intracranial Atherosclerotic Disease[J]．JAMA Neurol，2018，75(2)：203-211．

[36] WU L，WANG A，WANG X，et al．Factors for short-term outcomes in patients with a minor stroke：results from China National Stroke Registry[J]．BMC Neurol，2015，15：253．

[37] KERNAN W N，OVBIAGELE B，BLACK H R，et al．Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]．Stroke，2014，45(7)：2 160-2 236．

[38] RANGEL-CASTILLA L，RAJAH G B，SHAKIR H J，et al．Management of acute ischemic stroke due to tandem occlusion：should endovascular recanalization of the extracranial or intracranial occlusive lesion be done first?[J]．Neurosurg Focus，2017，42(4)：E16．

[39] YEO L L，ANDERSSON T，YEE K W，et al．Synchronous cardiocerebral infarction in the era of endovascular therapy：which to treat first?[J]．J Thromb Thrombolysis，2017，44(1)：104-111．

[40] RAFAILIDIS V，CHRYSSOGONIDIS I，TEGOS T，et al．Imaging of the ulcerated carotid atherosclerotic plaque：a review of the literature[J]．Insights Imaging，2017，8(2)：213-225．

[41] 闫纪琳．脑梗死后血管性认知障碍与血清胱抑素C水平的相关性分析[J]．中西医结合心脑血管病杂志，2016，14(14)：1 669-1 670．

[42] 张筱英，刘萍，罗本燕．急性腔隙性脑梗死患者血清胱抑素C与认知功能的相关性研究[J]．中国神经精神疾病杂志，2017，43(1)：8-12．

[43] 刘健伟，王雁，隋爱华．梗死后血管性认知障碍与血清胱抑素C及APOE基因多态性的关系[J]．中风与神经疾病杂志，2015，32(6)：487-489．