血尿酸水平与初诊2型糖尿病患者游离脂肪酸及糖基化终末产物的相关性分析

刘 冰，洪 旭

(首都医科大学附属北京友谊医院 内分泌科，北京100050)

近年来的研究发现血清尿酸水平升高不仅是痛风关节炎的危险因素，还与心血管疾病、糖尿病(diabetes mellitus，DM)、高血压、肥胖症、高脂血症、慢性肾脏病等疾病息息相关。Kodama 等对845 例糖尿病患者进行的长达10 年的队列研究的结论认为:血尿酸水平升高增加糖尿病发生的风险,并且这种风险是独立于其他已知糖尿病的危险因素[1]。糖尿病常合并多种代谢紊乱，对血尿酸也有重要影响。流行病学调查显示：2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)合并高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)的患病率达到25%-30%[2]。HUA会增加糖尿病患者心血管、肾脏等并发症发生的风险，包括：糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、大血管病变、高血压以及其他代谢异常的风险[3]。游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)升高是心血管疾病的危险因素，也与代谢综合征、动脉粥样硬化、高血压病、慢性炎症、胰岛素抵抗相关。糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGE)则与糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变等糖尿病并发症的发生发展密切相关。因此我们对北京地区的初诊断T2DM患者进行调查研究，了解该人群中血尿酸水平与代谢指标、胰岛素抵抗及FFA及AGE之间的关系，探讨T2DM患者发生大血管及微血管并发症的危险因素，提出可能的预防措施。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2017 年3 月-2017 年6 月及2017 年10月-2017 年12 月我院内分泌科60 岁以下住院T2DM患者110例，男 52例，女58例，平均年龄(51.04±7.86)岁。纳入标准：①年龄40-60岁，均符合1999 年世界卫生组织糖尿病诊断标准，经糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)确诊为T2DM患者(空腹血糖>7.0 mmol/L和或餐后2小时血糖>11.1 mmol/L)；②排除肝肾功能不全者；③无吸烟史；④排除1型糖尿病。⑤无痛风及服用降尿酸药物病史。选择同期本院体检中心健康60例体检者作为对照组，其中男27例，女33例，平均年龄(51.22 ±6.99)岁，未服用降尿酸药物。

1.2 方法

采集病史，调查饮食习惯及生活方式，测量身高、体重，计算体重指数(Body Mass Index，BMI)=体重(kg)/身高2(m2)。抽取受检者空腹静脉血，行口服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验，检测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)和胰岛素、餐后2小时血糖和胰岛素、血尿酸(urine acid，UA)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三脂(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol LDL-C)肌酐(creatinine，Cr)、等指标，计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance index， HOMA-IR)。用Bio-Rad糖化血红蛋白检测仪(高效液相色谱法)检测糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1C)。用酶联免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法测定FFA和AGE。

1．3 统计学方法

2 结果

2.1 病例组与正常对照组各临床资料和生化指标的比较(表1)

两组年龄、性别、BMI、TC、HDL-C无统计学差异(P>0.05)，病例组的UA、LDL-C、TG、HbA1C均高于对照组，有统计学差异(P<0.05或P<0.01)。病例组UA平均水平为316.78±83.38 μmol/L，高于对照组(286.57±68.32 μmol/L)，且差异有统计学意义(P<0.05)。表1说明初诊T2DM患者的UA水平高于正常人。进一步按性别将病例组分为男性组及女性组，男性组UA平均水平为339.96± 76.28 μmol/L，高于女性组(297.15±83.96 μmol/L)，两组有显著性差异(P<0.01)(表2)。

2.2 血清尿酸浓度与其他因子的相关性分析(表3)

血UA浓度与BMI、TG、HOMR-IR、尿微量白蛋白(MA)、FFA和AGE呈正相关(P<0.05或P<0.01)，与HbA1c及HDL-C、LDL-C无明显相关性(P>0.05)。说明尿酸是胰岛素抵抗的危险因素，同时血UA浓度与MA及AGE密切相关，提示UA可能是T2DM血管病变的独立危险因素。

表1 病例组与对照组各临床资料和生化指标的比较

表2 男性组与女性组血尿酸水平和生化指标的比较

2.3 血尿酸浓度与各相关因素的回归分析

以表3中的相关因素为自变量，以尿酸为因变量，进行多元逐步线性回归分析，结果显示FFA(t=6.05，P<0.01)和TG(t=2.526，P=0.013)是尿酸的独立影响因素。

表3 血尿酸浓度与代谢及炎症因子的相关性分析

3 讨论

HUA是代谢综合征的组成部分，血尿酸与糖代谢的关系密切,尤其是与T2DM。然而对于尿酸与糖尿病伴发的生理机制目前尚不清楚。通常认为血尿酸水平升高与胰岛素敏感性降低及胰岛素抵抗的发生密切相关。本项研究发现，初诊T2DM患者的血尿酸水平高于正常人，血尿酸水平与HOMA-IR呈正相关，提示在T2DM早期尿酸可能参与了胰岛素抵抗的发生。美国的社区动脉粥样硬化危险因素研究发现，基线血清尿酸水平对胰岛素抵抗的发生有预测作用[4]。一项纳入46561成人的研究报道，尿酸是代谢综合征、糖尿病和高血压的独立预测因子[5]。国内的朱榕峰等报道，男性初发T2DM患者尿酸与C 肽密切相关，HUA是C 肽的独立影响因素，间接提示了HUA参与了胰岛素抵抗的发生[6]。有研究显示，T2DM患者的脂类代谢紊乱导致血清FFA水平升高，高水平FFA导致的脂类毒性是T2DM的重要病因。在高水平FFA的作用下，体内生成大量自由基，进而启动氧化应激，过多的氧化应激可损伤胰岛B细胞，从而引起胰岛素抵抗[7]。但目前关于血尿酸与FFA关系的研究较少。邱铭月等对山东沿海地区居民尿酸与FFA关系的研究发现，FFA和TG是影响血尿酸的独立因素[8]。我们的研究也证实了这一结果。关于尿酸、FFA、胰岛素抵抗三者之间关系的研究报道还有待完善。大量研究发现高浓度的尿酸促进氧化应激和炎症反应，而高血糖与血管内皮细胞损伤也密切相关，因此二者协同通过氧化应激反应加重内皮细胞损伤，是增加心血管并发症的重要原因[9,10]。蛋白质糖基化及其终末产物(AGE)形成增加是糖尿病慢性并发症导致血管内皮细胞损伤的主要发病机制之一。美国糖尿病控制和并发症试验(the Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)和英国糖尿病前瞻性研究(the United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)已证明，皮肤中AGE浓度的异常升高是提示糖尿病和未来可能发生并发症的生物标志。我们的研究发现血尿酸与AGE存在密切的相关性，提示尿酸可能通过AGE途径损伤血管内皮细胞，促进糖尿病血管并发症的发生发展，但这需要进一步基础研究证实其具体的作用通路。

总之，我们的研究显示出尿酸与FFA及AGE之间存在密切关系，FFA 升高可能是发生高尿酸血症的独立影响因素，而AGE则可能是尿酸参与糖尿病微血管及大血管并发症的机制之一。但本研究为横断面研究，有待于进一步的大样本前瞻性研究确定FFA、AGE 与血尿酸三者之间的因果关系。

参考文献：

[1]Kodama S,Saito K,Yachi Y,et al.Association between serum uric acid and development of type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2009,32(9):1737．

[2]Hayashino Y,Okamura S,Tsujii S,et al.Association of serum uric acid levels with the risk of development or progression of albuminuria among Japanese patients with type 2 diabetes:a prospective cohort study [Diabetes Distress and Care Registry at Tenri (DDCRT 10)][J].Acta Diabetol,2016,53(4):599.

[3]Li C,Hsieh MC,Chang SJ.Metabolic syndrome,diabetes,and hyperuricemia[J].Curr Opin Rheumatol,2013,25(2):210.

[4]Rosenberg M A，Lopez F L，Bková P，et al．Height and risk of sudden cardiac death：the Atherosclerosis Risk in Communities and Cardiovascular Health studies[J]．Ann Epidemiol，2014,24(3):174.

[5]Chen YY,Kao TW,Yang HF,et al.The association of uric acid with the risk of metabolic syndrome,arterial hypertension or diabetes in young subjects-An observational study[J].Clin Chim Acta,2018,478:68.

[6]朱榕峰，陈素红，辜 斌，等.男性初发2型糖尿病患者血游离脂肪酸、尿酸、睾酮与C 肽间的相关性[J].实用临床医药杂志,2014,18(15):8.

[7]Pereira S,Yu W Q,Moore J,et al.Effect of a p38 MAPK inhibitor on FFA-induced hepatic insulin resistance in vivo[J].Nutr Diabetes,2016,6(2)：e210.

[8]邱铭月，王 栾，侯 旭，等.山东沿海居民血清尿酸水平与游离脂肪酸的相关性研究[J].中华内分泌代谢杂志,2017,33(9):765.

[9]Kanbay M,Segal M,Afsar B,et al.The role of uric acid in the pathogenesis of human cardiovascular disease[J].Heart,2013,99(11):759.

[10]Wu AH,Gladden JD,Ahmed M,et al.Relation of serum uric acid to cardiovascular disease[J].Int J Cardiol,2016,213(15):4.