造影剂肾病的诊治进展

梁钢

摘 要：造影剂肾病已成为当前医院内发生肾功能衰竭的第三位常见原因，并且发病率和死亡率逐年增加。虽然造影剂肾病在普通人群中发病风险并不高，但在具有高危因素的人群中，比如原有肾功能不全、糖尿病和行急诊经皮冠脉介入治疗等，造影剂肾病的发病风险明显增高。造影剂肾病的主要发病机制是肾髓质缺血，另外，氧自由基损害、免疫因素、肾小管阻塞等也有重要作用。尿中性粒细胞明胶酶载脂蛋白和肾损伤分子1是诊断造影剂早期肾损伤敏感且特异性较高的指标。水化治疗可预防造影剂肾病的发生。本文将对造影剂肾病的发病机制、危险因素、临床过程以及预防、治疗措施进行综述。

关键词：造影剂肾病；危险因素；预防

中图分类号：R692 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.04.015

文章编号：1006-1959（2018）04-0045-06

Abstract：Contrast nephropathy has become the third most common cause of renal failure in hospitals，and the morbidity and mortality are increasing year by year.Although the risk of renal failure in the general population is not high， in the population with high risk factors，such as original renal insufficiency，diabetes and emergency percutaneous coronary intervention，the risk of contrast agent nephropathy was significantly increased.The main pathogenesis of contrast agent nephropathy is renal medullary ischemia，in addition，oxygen free radical damage， immune factors.Tubular obstruction also has an important role.Urinary neutrophil gelatinase apolipoprotein and renal injury molecule 1 are sensitive and specific indicators for the early diagnosis of contrast-induced renal injury.Hydration therapy can prevent the occurrence of contrast agent nephropathy.This article will review the pathogenesis of contrast agent nephropathy，risk factors，clinical course， as well as prevention and treatment measures.

Key words：Contrast nephropathy；Risk factors；Prevention

近年來，随着医学影像学的发展，放射诊断学技术，尤其是介入治疗的不断深入和广泛应用，碘化造影剂在血管内的运用明显增多。造影剂引起的不良反应引起人们的广泛注意，尤其是肾脏损害。造影剂肾病（contrast associated nephropathy，CAN）是碘化造影剂应用过程中的重要并发症，造影剂引起的急性肾衰竭已成为引起急性肾衰竭的第三位因素，病死率高达35%[1]。CAN显著延长患者的住院时间和增加社会的医疗成本，甚至严重影响患者近期和远期预后[2]。CAN严重时可引起急性肾衰竭、急性心力衰竭，甚至可导致死亡。目前造影剂肾病已经成为相关学科专家的研究热点。

1概念

造影剂肾病通常是指：使用造影剂后48 h内发生的急性或亚急性肾损伤。即血清肌酐（Scr）升高值超过0.5 mg/dl（44.2 μmol/L），或者超过基础值的25%，并排除其它肾损伤的因素[3，4]。近年来，有人提出了造影剂急性肾损伤（AKI）的概念。所谓造影剂急性肾损伤是指应用造影剂48 h内血清肌酐增加0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）。

2造影剂肾病的危险因素

造影剂肾病的发生发展与患者存在特定的危险因素有关。慢性肾脏病患者CAN的发生率明显升高，特别是并发糖尿病患者[5]。此外，年龄、血容量不足、充血性心力衰竭、高脂血症、代谢综合征、造影剂使用的种类和剂量、肾毒性药物的使用都是CIN的危险因素[6]。

老年人基础肾脏功能逐渐减退，同时并存多种慢性疾病，是发生CAN的高危人群。李辉[7]等人报道年龄>70岁、估算的肾小球滤过率<60 ml/（min·1.73 m2）、使用利尿剂是发生CAN的独立危险因素。Davenport[8]等通过对10121例接受CT检查的患者进行 1∶1 配对研究发现，造影剂的使用可增加初始 SCr超过132.6 μmol/L患者的CAN发生率。还有报道[9]认为高血压是CAN的重要危险因素。张萍[10]等研究，急性冠脉综合症患者经皮冠脉介入治疗（PCI）术后发生CAN与多种因素有关，336例患者中CAN组与非CAN组的年龄、糖尿病、原有肾功能不全、急诊PCI、LVEF<40%、3支以上冠状动脉病变、服用二甲双胍、造影剂剂量均有统计学意义。

对具有CAN危险因素的高危患者应在PCI术前积极做好评估和预防工作。陈纪言[11]等研究建立并验证了一个简易的CAN术前风险评估模型，可以有效地对PCI术后发生CAN的风险进行评估。该模型只纳入了3个变量：①年龄≥75岁（1分）；②LVEF<40%（1分）；③血清肌酐>132.6 μmol/L（2分）。并且根据总积分分为低、中、高危三组，这一评分系统简便直观，更为实用。

血糖水平与冠状动脉介入治疗后造影剂肾病发生呈正相关，对糖尿病及糖耐量异常患者，在行冠状动脉介入检查及治疗时，应注意预防造影剂肾病的发生[12]。杨清[13]等研究显示，术前的血糖水平和急诊冠状动脉介入治疗的急性心肌梗死患者CAN的发生密切相关，是CAN独立危险因素，增加急性心肌梗死患者住院期间死亡率。刘远辉[14]等报道 ，在446例患者中，74例（16.6%）患者发生CAN，高尿酸血症（HUA）组的CAN发生率高于非HUA组，发生CAN患者的病死率高于未发生CAN的患者，与非HUA组比较，HUA组肾脏替代治疗、急性心力衰竭、需要使用主动脉内球囊反搏、术后低血压的比例较高（P<0.01或P<0.05），HUA是慢性肾脏疾病患者PCI术后发生CAN的独立危险因素。林晓强[15]等研究提示，同其它已知的危险因素一样，围手术期血红蛋白下降>1 g/dl是发生CAN的独立预测因素。国内一项荟萃分析[16]提示：使用RAS阻滞剂可增加接受血管造影术患者的CIN发生率，RAS阻滞剂可促进肾功能不全患者CAN的发生。可能与RAS阻滞剂减少了血管紧张素Ⅱ的生成从而间接抑制了TGF-β1的表达，加重肾小管的损伤有关[17]。鄢高亮[18]等报道，同型半胱氨酸水平在造影剂肾病的早期诊断中有重要的意义，当患者血清同型半胱氨酸水平>20 μmol/L，其发生造影剂肾病的可能性为95.83%（23/24）。术前高水平同型半胱氨酸可能增加ACS患者PCI术后发生CAN的风险。

3发病机制

既往研究表明肾脏内局灶缺血为主的血流动力学改变、氧自由基清除、造影剂本身对肾小管细胞的毒性作用均参与了CAN的发生和发展[19]。近年来研究又提示CAN的发生机制可能与炎性反应相关。①肾脏血流动力学的变化：造影剂具有一定的渗透性和粘性，可造成渗透性利尿，另一方面，造影剂可以通过直接作用血管平滑肌，增加局部腺苷和内皮素的产生，最终导致肾血管的收缩。从而使肾脏出现缺血、缺氧性损伤，尤其以髓质损伤严重。②肾小管的毒性损伤：造影剂的直接毒性作用涉及细胞能量代谢紊乱，钙离子内稳态受破坏，细胞极性改变以及细胞凋亡。③氧化应激损伤：造影剂可诱导肾脏的脂质过氧化，增加外髓部氧自由基的产生，生成的氧自由基能够降低髓质部的血流量，并增加小管转运的活性，从而损伤肾小管。④免疫、炎症反应因素：有研究表明，CAN与自身免疫有关，造影剂作为过敏原，可诱导机体形成抗体，从而形成抗原-抗体复合物并沉积在肾单位，引起全身过敏反应及肾脏免疫炎性反应，参与CAN的发生。Gohbara[20]研究认为急性心梗再灌注后出现酸中毒与CAN相关。

4监测指标

目前诊断对比剂肾病的最常用指标为血清肌酐，但血清肌酐并不是急性肾损伤早期的可靠和敏感指标，其误差可达50%。尋找敏感且特异性高的监测指标并对损伤因素及时干预，一直是早期防治CAN的重点[21]。

有研究表明，尿中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白（NGAL）和肾损伤分子1（KIM-1）是急性肾损伤的早期生化指标[22]。两者有望取代血清肌酐，成为判断急性肾损伤和CAN的早期生化指标[23]。尤威[24]和Martensson[25]研究尿NGAL水平在术后24 h即显著升高，而Scr水平在术后48 h才显著升高，提示尿NGAL较Scr可以提前预示CAN的发生。朱润章[26]等研究显示，NGAL和KIM-1是诊断造影剂早期肾损伤敏感且特异性较高的指标，水化治疗可预防造影剂肾病的发生。Schinstock[27]等对363例患者的研究发现，尿NGAL相对于血NGAL更能作为反映CAN发生的敏感指标，因为血NGAL主要反映的是激活中性粒细胞后释放的NGAL水平，而尿NGAL主要反映的是肾小管上皮源性NGAL水平，且不受预防CAN发生药物的影响。

一项关于冠状血管造影术前血浆氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平与造影剂肾病发生的相关性研究[28]显示，术前检测NT-proBNP对术后CAN发生有一定预测价值，NT-proBNP水平与术后CAN患者Scr升高程度存在一定相关性。何谊婷[29]等研究显示，行急诊经皮冠状动脉介入治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者的高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平与CAN相关，hs-CRP升高的患者发生CAN的风险增高。张博晴[30]等研究采用回顾性研究的方法，选择接受冠状动脉造影术和（或）经皮冠状动脉介入治疗术的冠心病患者为研究对象，收集患者造影前24 h内、造影后8 h、24 h和48 h血视黄酸结合蛋白（sRBP）、血清肌酐等相关临床资料。结果CAN组的sRBP在造影前24 h内即出现升高，在冠状动脉造影后8 h明显升高，24～48 h仍持续升高；与非CAN组相应时间点相比，CAN组患者的sRBP显著增高（P<0.05）。提示sRBP可能是预测和判断CAN发生的一个较好的血液学指标。

刘军[31]等研究显示，造影后24 h的血清半胱蛋白酶抑制素C（CysC）浓度对CAN的早期诊断有一定的价值，较血清肌酐更为理想。周杰[32]等研究显示，血清CysC、脑利钠肽（BNP）均是较好的CAN早期诊断指标，时间早于Scr，两指标的联合应用能更早期、更准确的诊断CAN。余振球[33]等研究提示尿肾脏损伤分子1（KIM-1）、白细胞介素18（IL-18）和胱抑素C（Cys C）水平检测对老年核磁共振检查患者早期诊断CAN有重要预警价值，是CAN发生的独立预测指标。Cys C在诊断CIN中的特异性和阴性预测值高，可用于CAN的排除诊断。术后48 h Cys C水平诊断效能优于24 h Cys C水平，48 h Cys C水平升高≥15%的综合诊断效能相对最好[34]。

血小板/淋巴细胞比值（PLR）是近年来被认为与机体炎症状态密切相关的指标之一，鄢高亮[35]和Kocas[36]研究显示，PLR可作为老年心肌梗死患者PCI术后CAN发生的独立危险因素，用于识别CAN发生的高危人群，对CAN的发生具有早期的预测价值。

5预防

尽量用最少剂量的造影剂，选用低渗和等渗造影剂，充分水化，避免肾毒性药物，避免24 h内重复应用造影剂，及时监测肾功能是目前临床最有效的预防CAN的方法，可能对CAN预防起作用的药物有N-乙酰半胱氨酸、他汀类药物、多巴胺、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、心房肽等[37]。

水化治疗可预防造影剂肾病的发生[38]，被认为是最经济有效的方法[39]。李绍钦[40]等研究显示老年患者在充分水化后使用低渗非离子型造影剂安全性较高，发生CIN的危险因素为糖尿病、肾功能不全、重度肾动脉狭窄。

近年來，新型水化治疗方案还有Renal Guard治疗方案[41]，即于术前、术中、术后使用呋塞米+水化治疗。呋塞米作为常用的袢利尿剂，可以降低肾血管内造影剂的药物浓度，降低肾髓质氧耗，从而减少肾脏损害。既往应用呋塞米未能补充足够的水分及呋塞米剂量过大，造成肾有效灌注不足，可能是导致治疗失败的主要原因。

方国英[42]等研究探讨了N-乙酰半胱氨酸对老年患者碘海醇肾损害的保护作用，结论提示口服N-乙酰半胱氨酸600 mg（2次/d）能有效预防老年患者碘海醇肾损害。乔英[43]等研究选择择期行PCI术的老年冠心病患者300例，按照随机数字表法分为N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗组150例，常规治疗组150例。其中NAC组给予NAC+水化治疗，常规组给予单纯水化治疗。结果提示与常规组比较，PCI术后72 h，NAC组超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、C反应蛋白（CPR）水平明显降低（P<0.01）；而两组血肌酐、肌酐清除率、尿素、白细胞介素6（IL-6）、β2微球蛋白（β2-MG）水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。提示NAC对老年冠心病患者PCI术后造影剂肾病可能无预防作用。

耿雪[44]等研究显示，在2774例患者中，造影术前应用大剂量他汀可减少对比剂肾病发生率，并较小剂量他汀或安慰剂组术后SCr水平下降，提示造影术前应用大剂量他汀减少对比剂肾病的发生。另一项研究[45]提示：老年糖尿病患者造影前3 d应用阿托伐他汀能改善造影剂引起的肾功能损害，可能具有剂量依赖性，其机制可能与阿托伐他汀抗炎和改善血管内皮功能有关[46]。Syed[47]等研究证实阿托伐他汀联合NAC对高危人群预防CAN具有积极作用。陆锐[48]等研究显示：阿托伐他汀强化治疗组、瑞舒伐他汀强化治疗组和对照组CAN发生率分别为8.3%（45/540）、9.0%（18/200）和9.2%（17/185）；三组CAN发生率比较，差异均无统计学意义，提示强化他汀治疗未能降低CAN发生率。

马延峰等研究[49]提示对于冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗术后对比剂引发的急性肾损伤，在常规治疗的基础上加用贝前列素钠可以有效地预防对比剂肾病的发生。王静[50]等研究显示，应用前列地尔可能对于冠心病合并糖尿病患者PCI术后造影剂肾病的发生具有一定的预防保护作用。

对具备出现造影剂肾病的高危患者，在选择造影剂的时候应该优先选择低渗造影剂，且在应用过程中应该对患者密切注意，最大程度降低患者出现造影剂肾病的概率，保障患者临床治疗效果以及生活质量。刘春斌[51]等研究指出，2型糖尿病及Ⅰ～Ⅲ期糖尿病肾病患者并非肾脏CT灌注成像检查的绝对禁忌证，在做好病例筛选及充分水化治疗的基础上，采用低渗非离子型造影剂对其进行肾脏CT灌注成像检查是比较安全的，对患者肾功能无明显影响，不会增加 CAN发生风险。李绍钦[40]等研究显示，老年患者在充分水化后使用低渗非离子型造影剂安全性较高，发生CAN的危险因素为糖尿病、肾功能不全、重度肾动脉狭窄。

庞敏等研究[52]显示，碳酸氢钠水化疗法能有效保护肾脏功能，预防冠心病介入治疗患者CAN发病率，其观察组在术后1 h给予1.25%碳酸氢钠注射液静脉输注。段丙军[53]等研究提示姜黄素可诱导在体肾组织血红素氧合酶1（HO-1）表达，并通过HO-1抑制肾脏细胞凋亡，从而防治对比剂肾病。Ghelich[54]等研究显示对于肾小球滤过率≥60 ml/min的患者，别嘌呤醇并不能预防CAN的发生。

近年来有研究利用远程缺血预处理（RIP）预防CAN [55]，具体方法是：使用标准上臂袖带充气至高于收缩压50 mmHg水平，持续5 min，然后放气至0 mmHg水平，间隔5 min后再次充气、放气，共4个循环。目前认为RIP是机体对损伤的一种自我保护应激反应，其机制主要与信号传导通路，神经体液因素以及抗炎反应相关。RIP的操作简单易行，但其预防CAN的确定性，仍需要更多的研究证实。

吴际[56]等研究证实，需进行PCI治疗且合并慢性肾脏病的患者，在PCI前后给予连续性血液透析滤过（CVVHD）治疗较水化治疗能更有效预防CAN的发生，且缩短住院时间。高危患者暴露于造影剂环境中后进行血液净化治疗可以有效的清除患者体内残余的大部分造影剂，是一种简单、高效的方法。

6治疗

目前没有针对CAN的特异性治疗措施。有报道认为基础肾功能正常的患者出现CAN是一种自限性过程[9]。如果发生CAN，应按照急性肾损伤处理，必要时给予透析治疗。使用碳酸氢钠进行水化，除可能达到扩容的作用外，还可能通过改善肾髓质的酸性环境，减少自由基的产生，清除超氧化物，起到治疗的作用。胡越成[57]等研究认为，曲美他嗪可能通过抗氧化应激的机制对心脏和肾脏产生一定的保护作用，包括减少心肌缺血再灌注损伤，改善心功能，尤其是预防或治疗造影剂肾病，改善肾功能。

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收稿日期：2017-9-4；修回日期：2017-9-13

编辑/李桦