非布司他片联合依托考昔治疗痛风性关节炎的效果及对血清炎症因子的影响

赖爱云　徐健　陶丽

[摘要] 目的 觀察非布司他片联合依托考昔对痛风性关节炎患者的临床疗效及对血清炎症指标的影响。 方法 选择2015年10月～2016年10月就诊于昆明医科大学第一附属医院的76例痛风性关节炎患者，按照奇偶数法随机平均分为两组，各38例。对照组患者给予依托考昔片口服治疗，120 mg/次，1次/d，连续服用1周。观察组在对照组基础上加用非布司他片联合治疗，口服，40 mg/次，1次/d，连续服用1周。观察两组患者临床疗效，疼痛改善及尿酸（UA）、白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）水平变化情况，比较两组患者不良反应发生情况。 结果 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组患者治疗后视觉模拟评分（VAS评分）均明显降低，观察组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组患者治疗后UA、IL-1β、TNF-α、ESR、CRP水平均较治疗前明显降低，观察组各因子降低水平均优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组的不良反应率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 非布司他片联合依托考昔在痛风性关节炎的治疗中效果显著，优于单用依托考昔，显著改善了患者临床症状及血清炎症因子水平，安全性较好，值得临床推广。

[关键词] 非布司他片；依托考昔；痛风性关节炎；炎症因子

[中图分类号] R259 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）03（c）-0101-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Febuxostat combined with Etoricoxib in the treatment of patients with gout arthritis and its effect on serum inflammatory factors. Methods Seventy-six patients with gout arthritis from October 2015 to October 2016 in the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University were selected and randomly divided into control group and observation group by the odd even method， with 38 cases in each group. Patients in the control group were treated with Etoricoxib， 120 mg/time， once per day， for 1 week in a row. The observation group was treated with a combination of Febuxostat on the basis of the control group， 40 mg/time， once per day， for 1 week in a row. The clinical efficacy， pain relief and uric acid （UA）， interleukin 1 （IL-1β）， tumor necrosis factor （TNF-α）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， c-reactive protein （CRP） level of the two groups were observed and the adverse reaction were compared. Results The total effective rate of observation group was higher than control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the visual simulation score （VAS score） of the two groups was significantly reduced， and the VAS score in the observation group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the level of UA， IL-1β， TNF-α， ESR and CRP level in two groups were significantly lower than before treatment， and the levels of each factor in the observation group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant of adverse reaction rates between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The efficacy of Febuxostat combined with Etoricoxib in the treatment of gout arthritis has significantly efficiency， it is superior to use Etoricoxib singly. The clinical symptoms and serum inflammatory factors were significantly improved， and the safety is good， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Febuxostat； Etoricoxib； Gout arthritis； Inflammatory cytokines

痛风性关节炎（goutyarthritis）是一种长期嘌呤代谢异常引起尿酸结晶沉积于软组织的疾病[1]，其致病因素复杂，有遗传倾向，遗传方式尚不清楚[2]，好发于40岁以上男性。主要临床表现为受累关节疼痛，尿酸盐最常见的沉积部位有关节、软骨、肌腱、韧带等，尤其好发于足部的第一趾关节，形成典型的痛风性关节炎。随著病情加重，可出现关节畸形，具有一定的致残性；同时可伴有痛风的常见表现，如高尿酸血症等，常常累积肾脏，引起慢性间质性肾炎、尿酸肾结石等。因此，对疾病进展的控制至关重要，有效的治疗可显著提高患者生活质量并降低致残率。该疾病的一般治疗包括饮食治疗，限制高嘌呤、高蛋白、高热量食物的摄入，多食碱性食物，多饮水促进尿酸的排出等；还应积极治疗与痛风有关的疾病，如高血压、高血脂、糖尿病、肥胖等，尽量避免诱发因素，如饮酒、创伤、劳累、感染、精神因素及引起尿酸增高的药物。在临床中主要以药物治疗为主，包括非甾体类抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素三类[3]，但常规控制病情一般使用非甾体类抗炎药，如非布司他片和依托考昔片，临床常选择单用依托考昔片，有效率不高，仍有提高疗效空间[4]，本研究通过分组观察两种药物的联合使用是否比单用依托考昔片在病情控制和降低炎症因子方面具有优势，取得明显的效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年10月～2016年10月就诊于昆明医科大学第一附属医院（以下简称“我院”）的76例痛风性关节炎患者，奇偶数法随机平均分为对照组和观察组，各38例，年龄35～60岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具可比性。见表1。本研究通过医院医学伦理委员会审查批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入排除标准

纳入标准：①临床诊断符合1997版美国风湿病协会《痛风性关节炎诊断标准》[5]；②具有关节疼痛、肿胀、活动受限等临床症状；③入院前2个月未服用治疗痛风相关药物；④近6个月内未使用激素类药物。排除标准：①合并严重肝、肾、心功能疾病；②合并消化系统溃疡疾病；③合并血液系统疾病；④合并晚期关节严重畸形；⑤有精神系统疾病不能配合治疗者。

1.3 治疗方法

对照组给予依托考昔片（杭州默沙东制药有限公司，生产批号：N028618）60 mg/片，口服，120 mg/次，1次/d，连续服用1周。观察组在对照组基础上再给予非布司他片（江苏万邦生化医药股份有限公司，生产批号：1801739）40 mg/片，口服，40 mg/次，1次/d，连续服用1周。

1.4 观察指标

观察两组患者临床疗效及疼痛症状改善，采用视觉模拟评分（VAS）进行疼痛评分，VAS评分具体方法：卡片制作标注等间距刻度的线段，起点为0分，表示无痛；3分以下为轻微疼痛且能忍受；4～6分为疼痛影响睡眠，尚能忍受；7～10分为疼痛难忍，终点为10分，患者根据疼痛程度进行打分。利用尿酸酶法（尿酸测定试剂盒，基蛋生物科技股份有限公司）检测尿酸水平（奥林巴斯AU400全自动生化分析仪）。酶联免疫吸附法（ELISA）检测白细胞介素1（IL-1β）、肿瘤坏死因子（TNF-α）水平，采用相应的ELISA试剂盒（美国R&D;公司，购自上海扶生实业公司）使用HBS-1096A全自动酶标仪进行定量检测。全自动SD-100动态血沉压积测试仪（北京慧佳美康生物科技有限公司）检测红细胞沉降率（ESR），全血快速C反应蛋白（CRP）测定仪（TD3）（购自北京北瑞达医药科技有限公司）检测CRP。比较两组患者不良反应发生情况。

1.5 疗效评价标准

显效：关节疼痛、肿胀、活动受限等临床症状和体征完全消失；有效：关节疼痛、肿胀、活动受限等临床症状明显缓解；无效：关节疼痛、肿胀、活动受限等临床症状和体征无改善或加重[6]。总有效率=（显效+有效例数）/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0对所得数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后VAS评分比较

治疗前，两组VAS评分差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组VAS评分均显著降低（P < 0.05），且观察组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患者UA、IL-1β、TNF-α、ESR、CRP水平比较

两组患者治疗后UA、IL-1β、TNF-α、ESR、CRP水平均较治疗前显著降低；治疗后，观察组炎症因子水平的改善均优于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组患者不良反应发生率的比较

两组的总不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

3 讨论

随着人民物质生活水平的提高，饮食结构也发生了很大变化，快节奏的生活，使得痛风的发生率逐年增加，严重影响了正常的生活质量[7]。痛风是一种嘌呤代谢异常的全身性疾病，血液中尿酸增高引起尿酸盐在关节及周围组织的结晶沉积，产生一系列急性炎症反应症状，主要临床表现为关节的反复红、肿、疼痛及活动受限，也可在肾脏沉积形成结石。一般建议低嘌呤低能量饮食，控制体重，戒烟酒，多饮水，避免诱发加重病情[8]。药物治疗中秋水仙碱、非甾体类抗炎药、糖皮质激素是其治疗的三大法宝，秋水仙碱和糖皮质激素副作用大，急性期或非甾体类抗炎药无效时使用[9]。因此，控制病情常规使用非甾体类抗炎药依托考昔，但其单用有效率及疗效仍有待提高，本研究引入减少尿酸产生类药物非布司他片，拟两种药物联合使用，对比观察临床效果有无改善。

依托考昔是一种选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂类非甾体抗炎药，具有镇痛、抗炎、解热作用[10]，COX-2参与前列腺素的合成，前列腺素引起疼痛、炎症、发热等症状，该药物可特异性抑制COX-2合成，但对环氧化酶-1（COX-1）无抑制作用，对患者无胃黏膜损伤、血小板凝集风险，起到较好的治疗痛风性关节炎的作用[11]。非布司他片主要成分为非布佐司他，是一种黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，通过减少血清中尿酸水平达到治疗目的，而不抑制嘌呤和嘧啶合成及代谢过程中的其他酶[12]，适合具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗，其降尿酸水平能力强，可短期见效，不良反应较少[13]，在较传统的同类药物别嘌呤醇基础上进行了明显的改进，与非甾体类药物联合应用报道较少。

本研究结果显示，非布司他片联合依托考昔片治疗痛风性关节炎的总有效率明显高于单用依托考昔片，提示联合用药在改善患者的关节疼痛、肿胀、活动受限等临床症状体征方面具有优势。量化疼痛的VAS评分也显示了联合用药组患者疼痛缓解较单用依托考昔具有优势，两组患者治疗前均处于中度疼痛状态，治疗后两组患者均处于低度疼痛，但联合组评分更低，疼痛缓解更明显，大部分患者疼痛完全缓解。依托考昔片为基础的痛风性关节炎用药，属非甾体类抗炎药，具有抗炎、止痛、解热等作用，可一定程度缓解症状，但患者体内的尿酸水平仍较高，病情仍有进展的可能，而联合使用的非布司他片是一种减少尿酸合成的药物，可从根本上缓解尿酸结晶沉积的加重，双重作用显示出的良好臨床疗效。

痛风性关节炎主要特点是尿酸结晶在关节周围的沉积，可刺激活化内皮细胞，单核巨噬细胞主动吞噬尿酸结晶产生免疫因子，进而发生免疫反应，出现一系列炎性反应症状[14]，患者体内的炎症因子水平也明显升高，如TNF-α可进一步刺激单核巨噬细胞，增强机体的炎症反应，加速病情的进展[16]；IL-1β作为白细胞的趋化因子，亦可发挥瀑布效应激发炎性反应[17]。急性炎性反应期，常见的炎症指标ESR、CRP在痛风性关节炎中同样有显著升高，可反映机体的炎性反应状态[17]。本研究通过对UA、IL-1β、TNF-α、ESR、CRP水平的检测，综合反映患者体内尿酸变化水平、炎性反应状态，对病情的判断至关重要。结果表明，两组患者治疗后体内尿酸和炎症因子水平均显著降低，且非布司他片联合依托考昔片治疗组显著优于依托考昔片组。两组患者均服用了非甾体抗炎药依托考昔，药理作用一致，但联合组加用非布司他片后明显减少了患者UA的合成[20]，从根本上减少了血清尿酸盐浓度，尿酸盐析出结晶的可能性减小，同时减少了炎症刺激，体内炎性反应减轻，治疗后测得炎症因子及炎性反应标志位水平也显著降低，基本接近正常水平[21]，间接反映了联合治疗方案的优势。

在治疗期间，两组患者均出现少量不良反应情况，肝功能异常、恶心呕吐、头痛、腹泻等[22]，但两组总的不良反应率无显著差异，即联合用药后无增加不良反应发生率的风险，不良反应症状均可在患者休息或对症处理后缓解，无严重不良反应发生而退出研究者。

综上所述，非布司他片联合依托考昔在痛风性关节炎的治疗中疗效显著优于单用依托考昔，显著改善了患者疼痛症状及UA、IL-1β、TNF-α、ESR、CRP水平，安全性较好，无增加不良反应风险，临床应用价值高。

[参考文献]

[1] Tausche AK，Aringer M. Gouty arthritis [J]. Z Rheumatol，2016，75（9）：885-898.

[2] 钟晓武，姚承佼，青玉凤，等.痛风性关节炎患者中长链非编码RNA的表达谱研究[J].中华风湿病学杂志，2017， 21（2）：74-78.

[3] 陈光亮，周媛凤，张颖.治疗痛风和高尿酸血症药物研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2017，22（1）：104-109.

[4] 匡丽.依托考昔治疗急性痛风的疗效观察[J].中国保健营养，2015，25（15）：247-248.

[5] 陈灏珠.实用内科学[M].12版.北京：人民卫生出版社，2005.

[6] 张乃峥.临床风湿病学[M].上海：上海科学技术出版社，1999，367-371.

[7] 武东，刘湘源.痛风的治疗进展[J].临床荟萃，2015，33（12）：1344-1346.

[8] 李朝霞，戴冽，莫颖倩，等.急性痛风性关节炎的疾病负荷及诊疗状况[J].广东医学，2016，37（19）：2953-2956.

[9] Terkeltaub RA，Schumacher HR，Carter JD，et al. Rilonacept in the treatment of acute gouty arthritis：a randomized，controlled clinical trial using indomethacin as the active comparator [J]. Arthritis Res Ther，2013，15（1）：R25-R32.

[10] Croom KF，Siddiqui MAA. Etoricoxib [J]. Drugs，2009，69（11）：1513-1532.

[11] 徐玲玲，李琳娜，薛耀明.依托考昔治疗急性重度痛风性关节炎的疗效及影响因素[J].医学研究杂志，2015， 21（2）：96-97.

[12] 江苏万邦生化医药股份有限公司.治疗痛风新药--非布司他片[J].上海医药，2015，26（11）：38.

[13] Pascual E，Sivera F，Yasothan U，et al. Febuxostat [J]. Nat Rev Drug Discov，2009，8（3）：191-197.

[14] 王丽坚，赵卫佐，朱小春.依托考昔对痛风性关节炎患者IL-1β、TNF-α的影响[J].中国生化药物杂志，2016， 36（12）：69-71.

[15] 陳春毅.依托考昔和美洛昔康在治疗膝骨关节炎中的可行性对比[J].中国医药科学，2015，（11）：77-79.

[16] 张徐明，姬森国，刘群，等.非布司他对急性痛风性关节炎患者氧化应激的影响[J].上海医药，2015，43（21）：28-31.

[17] 罗来敏.非布司他片治疗痛风伴高尿酸血症的临床研究及其对炎性因子IL-1β和NALP3水平的影响[D].南昌：南昌大学，2016.

[18] 丁焕发，王尚云，徐晓辰，等.急性痛风性关节炎患者治疗前后外周血单核细胞NLRP3炎性体mRNA表达及血清IL-1β水平的研究[J].中国医学创新，2016，13（20）：5-8

[19] Araújo F，Cordeiro I，Ramiro S，et al. Outcomes assessed in trials of gout and accordance with OMERACT-proposed domains：a systematic literature review [J]. Rheum？鄄atology，2015，54（6）：981-988.

[20] 隋磊，杨蕊菲，杜健，等.非布司他联合手术治疗痛风结节的疗效观察[J].中国现代医学杂志，2015，25（29）：73-77.

[21] Love BL，Robert B，Angie V，et al. Urate-lowering therapy for gout：focus on febuxostat [J]. Pharmacotherapy，2010， 30（6）：594-599.

[22] Xu L，Liu S，Guan M，et al. Comparison of Prednisolone，Etoricoxib，and Indomethacin in Treatment of Acute Gouty Arthritis：An Open-Label，Randomized，Controlled Trial [J]. Med Sci Monit，2016，22：810-817.

（收稿日期：2017-12-07 本文编辑：刘学梅）