双膦酸盐相关性颌骨坏死的CT诊断

谢新凤， 杨万群， 黄飚， 周彩红， 陈静勿， 曾辉

双膦酸盐类药物(Bisphosphonates，BPs)是类似焦磷酸盐的化合物，其内中心氧原子被碳原子取代，所形成的磷-碳-磷桥能阻抗破骨细胞酶水解过程，所以BPs可以抑制破骨细胞活性，减少骨质的吸收[1]。BPs在临床上常用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移，可降低绝经后乳腺癌患者骨转移复发风险，降低乳腺癌患者病死率，另外BPs还可减轻骨转移患者疼痛，并且可用于恶性肿瘤源性高钙血症的治疗[2-4]。双膦酸盐相关性颌骨坏死(bisphosphonate- related osteonecrosis of the jaws，BRONJ)是BPs罕见但严重的临床并发症，2003年由Marx等[5]首次报道，在口服BPs的患者中，BRONJ的发病率仅为0.00038%～0.06%[6]。BRONJ至今尚无有效的治疗方法，目前主要以预防为主[7]。CT能很好地显示BRONJ的骨质改变，在诊断BRONJ上具有非常重要的作用[8]。认识BRONJ的影像学表现，有助于早期、准确地诊断BRONJ，使患者能及时停用双膦酸盐类药物，改善患者的生存质量。目前有关BRONJ的影像学研究较少，本文回顾性分析5例BRONJ患者的临床及影像资料，旨在提高对本病影像学特点的认识。

表1 5例患者的临床资料

材料与方法

1.病例资料

搜集2010年1月-2017年4月在广东省人民医院就诊的5例BRONJ患者，5例患者均接受过双膦酸盐类药物治疗，其中3例经手术病理证实，2例经临床及影像学证实。BRONJ的诊断采用美国口腔颌面外科协会(American Academv of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS)的诊断标准[9]：①目前或之前使用过BPs；②颌骨外露已持续8周以上；③患者颌骨没有接受过口腔区放射线治疗。2014年AAOMS推荐对BRONJ进行分期：①危险期，有使用抗骨吸收或抗血管生成药的病史，但是患者没有症状，没有明显的坏死骨；②0期，患者没有颌骨暴露，但是有非特异性症状、临床或影像学表现；③1期，患者有颌骨的暴露和坏死或形成颌面部瘘，但是颌骨没有感染；④2期，患者有疼痛和感染(感染部位红肿，有或无脓液流出)，以及有颌骨的暴露和坏死或形成颌面部瘘；⑤3期，患者有疼痛和感染(感染部位红肿，有或无脓液流出)，以及有颌骨的暴露和坏死或形成颌面部瘘；合并有以下一个或多个症状：①骨坏死范围超过牙槽骨导致病理性骨折；②溶骨性病变扩展至下颌骨下缘或上颌窦的窦底部，出现口腔外瘘、口腔和上颌窦或口腔和鼻腔相通。

2.检查方法

5例患者术前均行CT检查，3例行颌骨全景X光摄影。CT扫描采用GE LightSpeed 64层螺旋CT，扫描参数：管电压120 kV，管电流200 mA，层厚1.5 mm，螺距0.53，X线管旋转速度0.4 s/r，视野25 cm×25 cm，矩阵512×512。

3.图像分析

所有图像导入PACS，由两位有经验的影像医师共同分析图像。分析内容包括是否有溶骨性改变、骨质硬化、骨膜反应、死骨形成以及是否累及下颌管。

结 果

BRONJ患者的临床资料：5例患者均曾注射过BPs，出现BRONJ的时间为用药后15～36个月(表1)。其中4例患者的触发事件为拔牙，1例患者为牙齿自行脱落。

4例患者累及下颌骨，1例累及上颌骨。根据美国口腔颌面外科协会2014年发布的BRONJ的分期标准，1例患者为0期，2例为2期，2例为3期。

BRONJ颌骨硬化：患者颌骨骨质硬化易累及牙槽嵴及齿槽骨板，常导致牙槽窝变窄(图1)。3例行颌骨全景X光摄影的患者中仅1例可见受累的下颌骨轻度骨硬化(图2)，其余2例上、下颌骨均未见骨质硬化或骨质破坏；5例BRONJ患者的CT图像均可见骨质硬化，均可见牙槽嵴和齿槽骨板的硬化(图2b)，2例BRONJ患者下颌骨广泛硬化(图3a)，导致邻近的下颌管狭窄(图3b)。

BRONJ的其他影像表现：4例患者同时伴有溶骨性骨质破坏(图4)，均位于牙根尖周围；2例在颌骨硬化周围见骨膜反应；2例见下颌骨骨皮质断裂并形成瘘管(图3a)，同时下颌骨内见死骨形成。3例行CT增强扫描的患者显示病灶未强化。3例患者行外科手术治疗，病理结果均显示为非特异性的慢性炎症(图2c)。

讨 论

BRONJ是BPs类药物的严重并发症，随着肿瘤治疗水平的不断提高，肿瘤患者生存时间逐渐延长，BRONJ在临床中越来越多见，但尚未引起足够的重视。虽然病史和临床表现对诊断BRONJ很有帮助，但影像学改变仍然是诊断BRONJ的重要依据。本研究发现BRONJ除具有溶骨性骨质破坏外，均伴有骨质硬化，其中牙槽嵴及齿槽骨板硬化是其特征性改变，齿槽骨板硬化可导致牙槽窝变窄，晚期BRONJ患者颌骨广泛硬化，导致邻近的下颌管狭窄。

图2 BRONJ 2期患者(病例2)。a) 颌骨全景X光摄影仅见右侧下颌骨轻度硬化(箭头)； b) CT轴面图像示牙槽嵴和周围齿槽骨板的增厚硬化(箭头)； c) 病理图示骨小梁间见灶状中性粒细胞聚集，有纤维组织增生(×200，HE)。

图1 a) 正常颌骨示意图，牙槽嵴(箭头)是牙齿之间牙槽骨的骨皮质，齿槽骨板(箭)是牙周围的骨皮质； b) BRONJ颌骨病变示意图，牙槽嵴和齿槽骨板增厚硬化(箭头)，BRONJ进一步的进展引起颌骨的广泛硬化，并导致下颌管狭窄(箭)。

图3 BRONJ 3期患者(病例3)。a) 左侧下颌骨弥漫性骨质硬化(箭头)，溶骨性骨质改变(长箭)，骨皮质断裂形成瘘管(短箭)； b) 下颌骨广泛硬化导致左侧下颌管狭窄(箭头)。 图4 BRONJ 0期患者(病例4)，右侧下颌骨牙根尖周围溶骨性骨质破坏(箭头)，牙槽嵴和齿槽骨板均有明显增厚、硬化。

1.发病机制及临床表现

BPs包括非含氮和含氮类，目前临床上使用的含氮的BPs分为口服药和注射用药。非含氮类双膦酸盐(第一代:依替膦酸钠、氯屈膦酸钠)可被转化为ATP类似物，抑制ATP依赖的细胞内酶，引发破骨细胞的凋亡。含氮类双膦酸盐(第二、三代：阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠，帕米膦酸二钠、利塞膦酸钠，唑来膦酸)抑制正常细胞合成类异戊二烯化合物(甲羟戊酸通路)，导致破骨细胞凋亡。BRONJ可以出现在服用BPs的任何时期。口服用药BPs引起BRONJ的平均时间为用药后57.3个月，注射用药BPs引起BRONJ的平均时间为用药后30.8个月[10]，本组5例患者均使用注射用BPs，出现BRONJ的平均时间为用药后30个月。虽然首例有关BRONJ的报道至今已有10多年，但是双膦酸盐类药物引起颌骨坏死的确切机制目前尚不完全清楚[11]，可能是因为BPs对破骨细胞的抑制作用，阻碍骨组织的正常吸收与重建；还可能与BPs抑制血管的再生有关。Zandi等[12]对双膦酸盐类药物引起大鼠颌骨坏死进行研究，发现骨坏死出现在可观察到的体征出现之前，拔牙可触发或加重骨坏死。越来越多的有关BRONJ的文献报道大部分患者发生于牙齿脱落或拔牙等牙槽外科手术后[10]，提示牙齿脱落或拔牙等是BRONJ的触发因素。本组5例患者中3例的触发事件为拔牙。

BRONJ的临床表现:下颌骨疼痛，张口受限，拔牙后或牙齿自行脱落后出现牙槽窝不愈，牙槽骨外露，牙槽窝反复感染流脓及周围软组织肿胀。后期有病理性骨折，死骨形成，颌面部瘘管形成。累及下颌管时出现颌面部麻木感。上颌骨坏死可累及上颌窦的窦底，导致上颌窦炎、感染导致相应引流区域淋巴结肿大。

2.影像学表现

BRONJ的骨质破坏包括溶骨性改变及骨质硬化，其中骨质硬化首先累及牙槽嵴及齿槽骨板是其特征性表现。颌全景片可对使用BPs治疗的BRONJ高危人群进行筛选和随访检查。在颌全景片上可观察颌骨的硬化和溶骨性改变的程度和范围，以及硬化是否累及下颌管；但颌骨全景片不能显示早期病变[13]，也很难区分恶性病变坏死。CT是诊断BRONJ最好的影像学检查方法[13-15]，能全面展示BRONJ的累及范围，尤其能清晰显示软组织肿胀、骨质硬化、骨皮质断裂及死骨等。正常牙槽嵴CT表现为边界清晰的薄的致密线，与牙根尖周围的齿槽骨板相连续。相关研究发现所有BRONJ患者颌骨硬化首先累及牙槽嵴及齿槽骨板[13]，本组5例有颌骨骨质硬化的BRONJ患者均有牙槽嵴及齿槽骨板增厚、硬化。随着BRONJ患者的病变进展，颌骨呈弥漫性硬化，导致下颌管狭窄。BRONJ的其他少见的影像学表现包括牙根尖吸收，骨膜新生骨形成、软组织增厚及颌面部瘘管形成等[13]。牙槽嵴及齿槽骨板增厚、硬化及下颌管狭窄是BRONJ有别于其他继发于感染后的反应性颌骨硬化的重要特点。口腔颌面专用锥形束CT(cone beam computed tomography，CBCT)检查可以用来重建和评估不规则的牙槽骨，测量BRONJ患者的颌骨骨皮质厚度，以及用于小病灶的检测[16-18]。有研究发现MRI在显示BRONJ的病变范围上更具优势，BRONJ在T1WI上呈低信号，在T2WI上信号表现多样，增强扫描强化程度不一，强化明显者往往合并感染，尤其是与放线菌感染有关[4]；然而转移瘤在MRI上也具有类似的影像学表现，因此，虽然MRI对BRONJ的诊断敏感度更高，有助于发现病变，但特异度较差，总体诊断效果不如CT[14,19]。

3.鉴别诊断

BRONJ需要与以下疾病相鉴别：①转移瘤。对伴有恶性肿瘤病史的患者，BRONJ容易误诊为转移瘤。转移瘤以溶骨型常见，常见局限性软组织肿块影，一般无骨膜反应，无硬化；②放射性颌骨坏死。主要依据患者病变部位是否有放射治疗史，放射性颌骨坏死呈弥漫分布，而BRONJ较易累及牙槽嵴及齿槽骨板；③单纯性慢性骨髓炎。两者均可有软组织肿胀、骨质增生硬化、形成窦道流脓；但慢性骨髓炎没有BPs的使用病史，骨质增生硬化和骨膜反应较BRONJ明显。

综上所述，BRONJ是BPs的严重并发症，CT检查有助于早期、准确地诊断BRONJ，为临床诊断、鉴别诊断和治疗提供可靠依据。BRONJ的CT表现有一定的特征性，除溶骨性骨质破坏外，常伴有骨质硬化，其中牙槽嵴及齿槽骨板硬化是其特征性改变。晚期BRONJ患者颌骨广泛硬化，可导致邻近的下颌管狭窄。

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