超声引导下粗针穿刺活检诊断甲状腺结节的Meta分析

胡高杰，杨 梅，刘艳龙，李昊昌，哈 斯

(内蒙古医科大学附属医院超声科，呼和浩特 010050)

甲状腺结节是内分泌科及外科常见疾病之一[1]。通过甲状腺触诊，可发现4%～8%的成年人存在甲状腺结节，超声检查发现10%～67%存在甲状腺结节，其中5%～10%的结节为恶性[2]。因此，早期准确诊断，尤其是良恶性结节的鉴别，对正确选择干预措施及改善患者预后起着至关重要的作用[3]。超声具有无创、价廉、分辨率高、可重复性好等优点，被作为首选的筛查手段[4]。然而，甲状腺结节病理类型的多样性，良恶性结节声像特征时常相互交叉重叠，单一超声检查对良恶性结节的诊断准确性并不高[5]。多个临床实践指南推荐细针穿刺抽吸活检(fine needle aspiration biopsy，FNAB)作为鉴别甲状腺结节良恶性的方法，并作为制订治疗策略的依据之一[6-8]。但现研究显示细针穿刺取材相对较少，活检失败率高达10%～20%，且约35%的甲状腺结节采用FNAB细胞学检查仍然不能定性[9-10]。多项研究表明超声引导下粗针穿刺活检(ultrasound-guided core needle biopsy，UG-CNB)具有穿刺成功率高、取材丰富完整等特点，对甲状腺结节定性更为准确。但因单个研究样本量小，研究间疾病构成、结节大小等存在较大差异，导致研究结论存在较大争议。为进一步明确UG-CNB对甲状腺良恶性结节的鉴别价值，本研究收集所有国内外关于US-CNB诊断甲状腺结节的诊断准确性相关研究，运用Meta分析的方法进行数据合并，以期为US-CNB的临床运用提供更可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准 (1)研究类型：国内外公开发表的US-CNB诊断甲状腺结节的诊断准确性试验；(2)研究对象：甲状腺结节患者，结节大小不限；(3)诊断方法：待评价试验为US-CNB，“金标准”为术后组织病理切片检查；(4)结局指标：US-CNB结节穿刺成功率、US-CNB对良恶性结节诊断灵敏度(Sen)、特异度(Spe)、阳性似然比(+LR)、阴性似然比(-LR)、诊断性比值比(DOR)及汇总受试者工作特征(SROC)曲线下面积(AUC)。排除标准：(1)重复发表的研究；(2)文摘、会议论文、编辑信息；(3)未在超声引导下行CNB的研究；(4)数据资料不全或错误，联系作者无果的研究；(5)非中英文文献。

1.2文献检索 系统地检索PubMed、The Cochrane Library(2016年第5期)、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(Wan-Fang Data)数据库，采用主题词联合自由词的方式，中文检索词主要包括：“甲状腺结节”“甲状腺肿瘤”“甲状腺癌”“超声”“彩色多普勒”“粗针穿刺”“活检”“诊断”，英文检索词主要包括：“thyroid neoplasms”“thyroid nodule”“thyroid cancer”“thyroid carcinoma”“core needle”“ultrasound-guided core needle biopsy”“core needle biopsy”“US-CNB”“CNB”等，PubMed列出检索策略见表1。检查时限为各数据库建库至2016年6月8日，同时手工检索纳入文献、综述的参考文献。

表1 PubMed检索策略

续表1 PubMed检索策略

1.3文献筛选、资料提取 由两名评价员独立按照预先制订的纳入和排除标准进行文献筛选、数据资料提取，并进行交叉核对，若存在争议，通过协商或交由第3方确定。提取的信息主要包括：(1)纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表年份、研究地点等；(2)研究对象的基线特征，包括样本量及性别构成、平均年龄、总结节数、穿刺成功结节数、确诊方法等；(3)纳入研究的4格表数据，包括真阳性(TP)、假阳性(FP)、假阴性(FN)、真阴性(TN)等；(4)偏倚风险评价的关键要素。

1.4纳入研究的方法学质量评价 纳入研究的方法学质量采用诊断性试验准确性质量评价(quality assessment for diagnostic accuracy studies，QUADAS)工具进行[11]。QUADAS工具共14个条目[12]：(1)病例图谱是否包含了各种病例及易混淆的疾病病例；(2)研究对象的选择标准是否明确；(3)金标准是否能准确区分有病、无病状态；(4)金标准和待评价试验的相差时间是否足够短，其间可能出现疾病病情变化；(5)是否所有样本或随机选择的样本均接受了金标准试验；(6)是否所有病例无论待评价试验结果如何都接受了同样的金标准诊断；(7)金标准是否独立于待评价试验，即待评价试验不包含在金标准中；(8)待评价试验的操作是否描述得足够清楚且可进行重复；(9)金标准试验的操作是否描述得足够清楚，且可以重复进行；(10)待评价试验的结果判读是否在不知道金标准结果的情况下进行；(11)金标准诊断的结果判读是否在不知道待检测试验结果的情况下进行；(12)当解读试验结果时可获得的临床资料是否与实际运用中可获得的临床资料一致；(13)是否报告了中间的/难以解释的/不确定的试验结果；(14)对退出研究的病例情况是否进行详细说明；每一条目都以“是”“否”“不清楚”评价，“是”即达到这个标准，“否”是不符合这个标准，“不清楚”为不完全符合或者从文章中无法得到足够的信息。

1.5统计学处理 采用STATA12.0和Meta-Disc1.4软件进行统计分析。首先运用Meta分析方法合并US-CNB穿刺成功率，绘制SROC平面图，观察图形是否呈“肩臂状”，并计算Sen对数与1-Spe对数的Spearman相关系数，以判断是否存在阈值效应，检验水准α=0.05，若图形不呈“肩臂状”或P>α视为不存在阈值效应。如存在阈值效应，仅拟合SROC曲线并计算AUC；若无阈值效应，则进一步通过I2判断是否存在非阈值效应所致异质性，若I2<50%采用固定效应模型进行统计分析，否则采用随机效应模型，当存在明显临床异质性时，仅行定性描述。运用逐一排除法，排除小样本研究，进行敏感性分析，以判断研究结果的稳定性。运用Deek漏斗图识别发表偏倚，检验水准α=0.05，P>α视为不存在发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果 初检共获得相关文献361篇，排除各数据库重复文献后剩余203篇。根据纳入与排除标准逐层筛选，最终纳入29篇文献[13-41]，其中中文文献18篇[13-30]，英文文献11篇[31-41]，文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究基本特征及文献质量评价 纳入29个研究，发表时间为2007-2016年，以2013-2015年研究居多。共4 213例甲状腺结节患者，4 391个甲状腺结节，穿刺成功4 314个。3 815个结节进行了手术组织病理检查确诊，其中良性结节2 068个，恶性结节1 747个。均运用术后组织病理切片检查为准，评价US-CNB诊断准确性。运用QUADAS工具进行研究方法学质量评价，纳入研究评价为“是”的条目个数均大于10个，其余为“不清楚”，无评价为“否”的条目，总体研究方法学质量较好。纳入研究基本特征及文献质量评价见表2。

表2 纳入研究基本特征及研究方法学质量评价

续表2 纳入研究基本特征及研究方法学质量评价

-：数据不可得；a：QUADAS共14个条目，显示为评价 “是”的条目个数，其余评价为“不清楚”

2.3Meta分析结果

2.3.1US-CNB穿刺成功率 对29个研究的穿刺成功率进行合并，异质性检验显示：I2=28.2%，运用固定效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示US-CNB穿刺成功率为98.7%[95%CI(98.3%，99.0%)]，提示穿刺成功率较高。

2.3.2US-CNB鉴别甲状腺结节良、恶性的准确性 SROC平面散点图未呈明显“肩背状”，Spearman相关系数为0.26，P=0.42，提示不存在阈值效应。除DOR结局指标I2=32.9%外，其余结局指标I2>50%，故DOR结局指标运用固定效应模型进行统计分析，其余结局指标运用随机效应模型。Meta分析结果显示US-CNB鉴别甲状腺结果良、恶性的Sen=0.94[95%CI(0.93，0.95)]，Spe=0.98[95%CI(0.98，0.99)]，+LR=33.96[95%CI(20.31，56.78)]，-LR=0.06[95%CI(0.04，0.10)]，DOR=581.14[95%CI(335.08，1 007.87)]，SROC AUC为0.99，见图2～7。

图2 US-CNB诊断甲状腺结节的Sen森林图

图3 US-CNB诊断甲状腺结节的Spe森林图

图4 US-CNB诊断甲状腺结节的+LR森林图

2.4敏感性分析 对纳入的29个研究运用逐一排除法，即每次排除1个研究，对剩余研究重新Meta分析，结果显示各结局指标合并效应量均未发生明显变化。进一步运用排除穿刺成功结节数小于50的研究，各结局指标合并效应量亦均未发生明显变化。因此，本研究结果是稳定、可靠的。

图5 US-CNB诊断甲状腺结节的-LR森林图

图6 US-CNB诊断甲状腺结节的DOR森林图

图7 US-CNB诊断甲状腺结节SROC曲线

2.5发表偏倚检测 绘制Deek漏斗图。各研究均匀分布于回归线两侧，回归线斜率Bias=7.81，P=0.12，说明本研究不存在明显发表偏倚，见图8。

图8 Deek漏斗图识别发表偏倚

3 讨 论

甲状腺结节是临床中常见疾病，其发病机制尚不清楚，可能与饮食、遗传、环境、放射免疫等有关[13]。自身免疫性疾病、甲状腺炎症、甲状腺肿瘤、甲状腺退行性变等均可引起甲状腺结节性病变，而这些疾病临床表现常无特异性[42]。因此，早期鉴别结节的性质，对正确选择干预措施及改善患者预后起着至关重要的作用[3]。临床中使用的超声、CT、MRI、核素扫描及计算机体层摄影术(ECT)等只能反映出局部占位，显示出病变形态，定性诊断价值较低[16,21]。近年来，多个临床实践指南[6-8]推荐细针FNAB作为鉴别甲状腺结节良恶性的方法，但FNAB为细胞学检查，穿刺针较细，常因结节小、环状钙化、穿刺点低回声、过多红细胞干扰等因素影响[9]，导致样本量不足、取材不满意或穿刺失败，出现假阳性与假阴性的概率较高[13,16,43]。如何早期准确地对甲状腺结节定性，一直是医学界一大难题，也是当前研究热点之一。

本研究纳入所有国内外公开发表的关于US-CNB鉴别甲状腺结节性质的诊断准确性试验，以术后组织病理检查诊断为标准，评价US-CNB的诊断准确性。合并结果显示US-CNB穿刺成功率为98.7%[95%CI(98.3%，99.0%)]，明显高于当前多数研究报道的US-FNAB穿刺成功率[9-10,44-45]。US-CNB穿刺过程中，均未出现大血管损伤、窒息等严重并发症，少数患者出现穿刺部位肿胀、疼痛、声音嘶哑，均于检查后或术后1周左右恢复。US-CNB鉴别甲状腺结节性质的合并Sen=0.94、Spe=0.98，表明94%的恶性结节和98%的良性结节能通过US-CNB确诊；DOR=581.14，说明在恶性结节患者中US-CNB诊断为恶性的概率是良性结节误诊为恶性概率的581.14倍；一般认为+LR>10可以用于确诊诊断，-LR<0.1可用于排除诊断，AUC>0.9代表诊断价值很高，而本研究合并结果显示+LR=33.96，-LR=0.06，AUC=0.99，说明US-CNB具有确诊价值。通过以上结果，可以认为US-CNB对甲状腺结节具有穿刺成功率高、安全性好、诊断准确的特点。本研究样本量较大，敏感性分析结果未发生明显变化，并且漏斗图显示无明显发表偏倚，因此结果是稳定、可靠的。

甲状腺解剖部位特殊，左右两侧紧邻颈总动脉和颈内静脉，后方为气管。超声引导穿刺，在监视器的直视下可清晰显示出瘤体周围这些重要组织，降低了重要器官损伤的概率，并可实时检测穿刺针道是否有活动性出血，有效避免了穿刺术后颈部出现大血肿而窒息等严重并发症[15]，从而保证了穿刺的安全性。粗针活检取材量较大，所取组织条可同时切取周边正常组织、瘤体被膜及瘤体，能完整、清晰地保持组织结构，也能更全面地体现肿瘤细胞生物特性[37-38]。同时，粗针穿刺，针芯较粗，粗针材质较细针硬，可避免取材困难及遇质地较硬瘤体发生针道偏离。这可能是UG-CNB较UG-FNAB具有更高诊断准确性的原因。

本Meta分析在多个结局指标中存在明显异质性，分析原因可能是由纳入的研究间结节大小、疾病构成、所用仪器设备(如超声诊断仪、穿刺针等)、医师操作及诊断能力等方面差异造成。但从纳入研究中可获得的数据资料有限，未能分析出异质性的确切来源，并进一步以此进行亚组分析。当前对于US-CNB诊断不同大小结节准确性方面存在较大争议。有研究[14,16]认为结节直径小于或等于0.7 cm时US-CNB诊断准确性较低，而直径大于0.7 cm时诊断准确性明显增加；另有研究[21]认为US-CNB对良恶性共存在的小结节(≤0.7 cm)及直径小于或等于1.0 cm的乳头状癌漏诊率较高；还有研究认为US-CNB的诊断准确性与结果大小及性质均无关联性[13,19]。US-CNB对不同大小及不同病理型甲状腺结节诊断价值还有待于进一步研究予以明确，这也是未来关于US-CNB对甲状腺结节诊断价值研究的重要方向之一。

本研究主要存在以下不足：(1)尽管本研究认为UG-CNB甲状腺结节的诊断价值高于指南推荐的UG-FNAB，但现有两者比较的研究较少，本文未能对其数据进行合并，以提供直接比较证据；(2)多个结局指标异质性明显，本文未能探讨出异质性来源并进行亚组分析；(3)从原始研究中，可获资料有限，本文未分析UG-CNB对不同大小、不同病理类型结节的诊断价值；(4)仅纳入了中、英文文献，可能存在一定的语言偏倚。诚然，这些不足可能影响到本研究结论的可靠性。综上所述，当前的证据显示，UG-CNB对甲状腺结节穿刺成功率高、安全性好，且定性诊断价值较高，值得临床推广运用。基于当前研究缺陷，本研究结论尚需开展大量高质量诊断准确性试验予以证实，UG-CNB对不同大小、不同病理型甲状腺结节诊断价值也需进一步研究明确。

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