抗γ-氨基丁酸B型受体脑炎7例

崔晓燕 付振强 王梦涵 张博爱，2

1郑州大学第一附属医院神经内一科（郑州 450052）；2河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室（郑州 450052）

自身免疫性脑炎（AE）泛指一类由于免疫系统产生针对中枢神经系统突触或神经元胞膜及膜内蛋白的自身抗体而导致的疾病［1］，抗γ-氨基丁酸（γ⁃aminobutyric acid，GABA）B型受体脑炎（抗GABAB受体脑炎）是近年来发现的一种 AE，由 LANCASTER 等［2］首先报道，主要表现为癫痫，伴记忆障碍、意识行为紊乱。该病在国内的报道较少，其临床症状较重，且易复发，但对糖皮质激素或免疫球蛋白冲击治疗反应良好，早期应用对预后十分重要［3］。本研究通过分析7例诊断为抗GABAB受体脑炎患者的临床表现、生化特点、影像特征及转归，以期提高对本病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2015年1月至2016年12月本院收治的AE患者，筛选其中符合最新AE确诊及很可能诊断标准［4］，且脑脊液和（或）血清抗GABA抗体阳性的病例共7例，其中男5例，女2例，年龄59～73岁，平均（64.7±1.6）岁。

1.2 方法 回顾性分析7例诊断为抗GABAB受体脑炎患者临床表现、生化特点、影像学特征、治疗与转归。生化检查主要包括脑脊液和血清生化检验；影像学检查包括头颅MRI、胸部CT等；病理检查为肺组织活检。

2 结果

2.1 临床表现 7例患者中3例急性起病，4例亚急性起病；4例有前驱感染史，其中上呼吸道感染3例，腹泻1例；首发症状4例癫痫，1例认知功能减退，2例精神异常。7例患者主要表现均为癫痫，5例出现精神异常，2例有认知功能减退，5例病程中出现意识障碍。1例经组织病理学检查确诊为小细胞肺癌，1例经全身PET⁃CT考虑肺癌，4例增强CT示肺部占位，疑诊肺癌。

2.2 生化特点 6例患者脑脊液及血清抗GABARB抗体IgG均为阳性，1例脑脊液抗GABARB抗体阳性，血清抗体未检测；6例均有脑脊液白细胞数目增高，淋巴细胞比率升高，2例蛋白升高，3例患者脑脊液免疫球蛋白IgG增高。

2.3 影像学与组织病理学检查 7例患者均行脑MRI、胸部CT、腹部及泌尿系统彩超等检查。4例患者脑MRI发现异常改变，钆喷酸葡胺增强扫描未见强化，病灶累及海马（图1）、额叶、颞叶、枕叶、岛叶，2例为非特异性改变，胸部CT检查5例发现右肺占位，1例经全身PET⁃CT检查考虑肺癌，2例纤维支气管镜检查发现新生物，其中1例病理证实为小细胞肺癌，另一例家属拒行活检，疑诊肺癌。7例患者腹部及泌尿系统彩超未见异常。3例患者脑电图有轻度至中度弥散异常。

2.4 治疗与转归 6例患者给予激素和（或）丙种球蛋白冲击治疗。激素治疗具体为静脉滴注甲泼尼龙首次剂量480 mg/d，每5天剂量减半，至改口服泼尼松片40 mg/d，或静脉滴注甲泼尼龙1 000 mg/d，每5天剂量减半，至改口服泼尼松60 mg/d。丙种球蛋白使用方案为0.4g/（kg.d），5 d为1个疗程。对症治疗包括：抗癫痫、维持水电解质平衡等。1例确诊后，给予激素冲击治疗，患者计算力恢复，记忆力较前好转，复查脑脊及血清抗GABARB抗体阴性，脑MRI海马异常信号消失；1例经增强CT检查考虑中心性肺癌后给予了4次化疗，病情好转，癫痫控制。1例由于经济原因，治疗上仅给予对症处理，病情未见好转。

图1 抗GABAB受体脑炎MRI特点Fig.1 MRI characteristics of anti⁃GABAB receptor encephalitis

3 讨论

目前报道的抗GABA受体脑炎有2种亚型，抗GABARA受体脑炎和抗GABARB受体脑炎，以后者报道的居多［5-6］。GABARB是一种G蛋白偶联的代谢型受体受体，属于抑制性突触蛋白，对神经递质传递和维持突触稳定性具有重要作用，表达于突触前及突出后部分，在大脑新皮层及海马均有分布，在黑质、苍白球、外侧杏仁核等处密度较大［7］。早期研究发现GABAB1基因敲除小鼠可表现为癫痫、记忆力损害［8］，亦有基础实验表明大脑内侧前额叶皮层及杏仁基底外侧核GABA能递质的降低可导致大鼠社会功能减退［9］，这从理论上解释了抗GABA受体脑炎患者表现为癫痫、精神障碍、认知功能降低。新近研究发现除了细胞源性自身抗体的致病作用外，CD8+的T细胞在GABA脑炎发病中起一定作用［10］。

本次回顾性分析的7例抗GABAB受体脑炎，急性或亚急性起病，均以癫痫为主要表现，或出现精神异常，意识障碍，认知功能减退。事实上，目前仅见1例表现为眩晕伴恶心、呕吐等脑干脑炎的抗GABAB受体脑炎的报道［13］。尽管GABAB受体是神经元抗原，但它们与肿瘤有一定相关性，约50%的抗GABAB受体脑炎患者合并有小细胞肺癌或其他肺部神经内分泌肿瘤［2，11-12］。本次分析的7例患者4例CT发现肺部占位，1例经肺组织活检确诊为小细胞肺癌，1例经PET⁃CT检查考虑肺癌。对疑诊AE的患者及时进行肿瘤筛查是非常重要的，患者神经症状刚出现时，肿瘤可能很小，因此应注意在病程及随诊中复查［14］。7例患者脑脊液糖和氯化物均正常，2例蛋白增高，6例白细胞计数增高，全部患者淋巴细胞比率均增高，为脑炎的一般生化表现；3例患者脑脊液免疫球蛋白IgG增高，有研究表明抗GABAB受体脑炎患者脑脊液中CD19+B细胞、CD4+T细胞等绝对数值增高［10］。6例患者脑脊液抗GABAB抗体均阳性，未见合并其他抗体，但既往有报道发现部分患者可合并抗 GAD65 抗体阳性［2，12］。2 例患者脑MRI表现为对称或不对称的海马信号异常，表现为片状稍长T1稍长T2信号，但经免疫冲击治疗后，异常信号消失。脑MRI表现正常的患者，不能排除该病，OHTA 等［15］对1例脑MRI正常的抗GABA受体脑炎患者进行123I⁃IMP SPECT检查，发现额叶、颞叶以及海马、小脑等GABAB受体密度较大部位呈现低灌注。7例患者治疗上均给予抗癫痫等对症处理，5例给予激素和（或）免疫球蛋白冲击治疗的患者临床上有明显的好转。其中1例经免疫冲击治疗后，复查脑脊液及血清抗GABAB1抗体阴性，脑MRI异常信号消失。LANCASTER［16］指出检测出自身免疫性抗体后，应给予包括免疫球蛋白、血浆置换、激素等一线治疗，如果患者仍有明显的症状，可采用包括利妥昔单抗、环磷酰胺等的免疫抑制治疗，对合并肿瘤的患者，肿瘤的治疗对患者的预后是有益。但本次我院收治的7例患者考虑经济原因，仅给予了免疫球蛋白和（或）激素冲击治疗；1例确诊为小细胞肺癌患者因严重肺部感染，暂缓化疗。

抗GABAB受体脑炎临床上罕见，主要表现为癫痫，对一般抗癫痫治疗反应较差，对激素及免疫球蛋白冲击治疗反应较好。因此对临床上表现为癫痫、认知障碍、精神异常，对经验性抗炎、抗病毒治疗反应较差的患者应考虑抗GABAB受体脑炎，并检测脑脊液及血清抗体。本研究为回顾性分析，病例数仅7例，是其局限性所在。

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