右美托咪定对感染性休克患者早期目标导向镇静方案的临床研究

刘德凯 曾维忠 吴双华 曾一千 曾璟 彭苏娜

株洲市中心医院重症医学科（湖南株洲412007）

感染性休克是一种由感染引起的全身性炎症反应伴有器官功能不全、组织灌注不良的临床综合征，是当前临床上最具威胁性的并发症。感染性休克病程过程中能刺激患者的交感神经，使神经兴奋，加重了患者器官的损害，对于重症监护病房患者在治疗过程中采取镇静治疗是很必要的。然而感染性休克患者常常伴有血流动力学不稳定，以前常用药物如丙泊酚、咪达唑仑等经常会出现较多的不良反应，在临床上的应用存在一定程度的限制，寻求一种具备起效快、半衰期短、无蓄积、对呼吸循环抑制小、代谢方式不依赖肝肾功能、停药后能迅速恢复等特点的镇静镇痛药物是急需解决的问题。右美托咪定作为高选择性α2受体激动剂，作用于大脑蓝斑核α2受体［1］，参与抗伤害性感受、镇静、抗交感活性等机制，我科应用右美托咪定于感染性休克患者，并实施早期目标导向镇静治疗取得一定的疗效。早期目标导向镇静治疗（early goal⁃directed sedation，EGDS）是指在患者入住ICU后的12 h内尽早为患者实施镇静治疗，镇静目标为RASS评分-2～+1分。为探究右美托咪定对感染性休克患者早期目标导向镇静治疗方案实施的安全性和有效性，本课题组进行了本研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入组标准：符合2012年国际感染性休克指南制订的诊断标准，机械通气超过24 h，患者在气管插管12 h内或在ICU外插管入住ICU 12 h以内开始（早期干预）给予镇静药物治疗。排除标准为：对咪达唑仑或右美托咪定过敏者；孕妇；心力衰竭（Ⅲ或Ⅳ级）；肾衰竭（AKI：3级）；肝功能衰竭（Child⁃Pugh：C级）；以及已知或怀疑脑死亡者；精神类疾病需要持续的神经阻滞药物治疗的；急性病生理学和长期健康评价（APACHEII）评分＜18分。镇静药物治疗前存在严重的心动过缓或低血压者。

2015年8月至2016年12月我科接收并治疗的感染性休克患者共106例，按上述排除标准排除后共计70例纳入试验（其中包括肺部感染34例，腹腔感染20例，泌尿系感染16例）。经患者或家属签署知情同意书后，根据镇静方案的不同，按随机数字表将患者分为咪达唑仑组（对照组32例）与右美托咪定组（研究组38例），对照组男20例，女12例，平均（56±5.6）岁，研究组男22例，女16例，平均（59±5.1）岁。入选研究者与对照组患者年龄、性别、APACHEⅡ评分等一般情况比较均无统计学意义。

1.2 研究方法 早期目标镇静方案（研究组）：必须在气管插管12 h内或在重症监护病房外插管的患者入住重症监护病房12 h以内开始（早期干预），主要镇静药物为右美托咪定［2］，先予丙泊酚0.5～1 mg/kg静推，然后以右美托咪定0.2～0.7 μg/（kg·h）维持，如果需要可补充最低有效剂量的丙泊酚，以达到理想的浅镇静水平（RASS评分-2～1分），尽量避免使用可乐定、苯二氮类药物。

标准方案（对照组）：使用咪达唑仑药物镇静，起始负荷量0.1 mg/kg，然后以0.02～0.1 mg/（kg·h）静脉泵入，管床护士负责调整剂量，包括必要时予以停药，以达到默认的轻度镇静或临床医师指定的或认为合适的镇静水平，尽量不要使用可乐定。两种方案均给予足够镇痛，予以盐酸瑞芬太尼0.5 μg/（kg·min）静脉泵入维持。

观察指标和方法：自患者入住重症监护病房或开始按两种镇静方案治疗，每半小时记录患者的心率、血压、呼吸频率、血氧饱和度等指标结果。每1小时进行一次RASS评分，判断患者镇静效果，4 h后改为毎4小时进行1次RASS评分。记录两组患者镇静程度、镇静起效时间、停药后苏醒时间、机械通气时间，以及镇静过程中心率、血压、呼吸、血氧饱和度以及血管活性药物剂量变化。

研究终点：患者死亡或转出重症监护病房；患者成功脱离机械通气；在试验过程中应用血管活性药物“去甲肾上腺素”静脉泵入剂量大于1 μg/（kg·min）时发生以上任何一项试验终止。

本试验得到了株洲市中心医院临床医学试验伦理委员会批准，并取得了受试研究对象家属的知情同意。

1.3 统计学方法 试验研究中获得的数据均通过专业的统计学软件进行分析和处理，统计数据处理软件的版本为SPSS 19.0，且通过统计学软件处理后的资料通过t值和χ2值进行检验，分别对应组间数据资料和计数资料，试验中以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组感染性休克患者分别通过常规镇静以及右美托咪定早期目标导向镇静的效果分析 见表1。

表1 两组感染性休克患者不同镇静治疗的RASS评分对照Tab.1 RASS sedation score analysis of two groups patents with spetic shock±s

表1 两组感染性休克患者不同镇静治疗的RASS评分对照Tab.1 RASS sedation score analysis of two groups patents with spetic shock±s

注：研究组在镇静治疗后RASS评分均在-2～1分范围内，对照组镇静相对过深，差异有统计学意义（P＜0.05）

组名对照组研究组t值P值例数32 38镇静前4.4±0.3 4.2±0.5 1.847 0.110镇静治疗后-2.8±0.5-0.3±0.1 12.673 0.040

2.2 两组患者通过镇静治疗后对照组与研究组患者的临床效果分析 见表2。

2.3 两组患者通过镇静治疗后对照组与研究组治疗前与治疗后生命体征变化 见表3。

3 讨论

右美托咪定是高选择性α2受体激动剂，由于其α2受体激动剂的高选择性，其结合α2受体的能力超过α1受体1 600倍，具有镇静、催眠、抗焦虑、抑制交感活性等作用，同时通过激活脊髓的α2肾上腺素受体，可发挥镇痛作用，是目前唯一兼具良好镇静与镇痛的药物，对心、肺等多个器官功能具有一定保护作用，目前已越来越多地应用于重症监护病房患者的镇静［3-4］。浅镇静即能使患者在镇静期间保持一定的可唤醒能力。2013年美国重症医学会颁布成人重症监护病房患者疼痛、躁动、谵妄治疗指南［5］，其中最重要观点就是：早期达到浅镇静水平可使重症监护病房患者临床获益。2013年由马来西亚11家重症监护病房参加的多中心前瞻性纵向队列研究［6］及 SHEHABI等［7］的研究，发现尽早达到浅镇静可以改善机械通气患者的预后。本研究采用早期目标导向镇静方案，即必须在气管插管12 h内或在重症监护病房外插管的患者入住重症监护病房12 h以内开始（早期予以镇静措施），主要镇静药物为右美托咪定，先予丙泊酚0.5～1 mg/kg静推，然后以右美托咪定0.2～0.7 μg/（kg·h）维持，达到理想的浅镇静水平（RASS评分-2～1分）。通过比较应用右美托咪定治疗前后RASS评分可以看出研究组RASS评分均在-2～1分之间（表1），均属于浅镇静范围，而对照组镇静程度相对过深，苏醒时间长等情况，从上述研究可以看出在达到早期浅镇静方面，右美托咪定更加有效。

表2 两组患者通过镇静治疗的效果对照Tab.2 Curative effect analysis of two groups patents with spetic shock ±s

表2 两组患者通过镇静治疗的效果对照Tab.2 Curative effect analysis of two groups patents with spetic shock ±s

注：研究组起效时间长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但机械通气时间短于对照组，且停药后苏醒时间较对照组明显缩短，差异均有统计学意义（P＜0.05）

组名对照组研究组t值P值例数32 38镇静程度浅镇静浅镇静起效时间（h）0.3±0.1 0.5±0.2 2.274 0.035苏醒时间（h）28±2.2 10±1.6 15.837 0.032机械通气时间（h）91.6±12.2 68.5±10.9 7.603 0.041

表3 两组患者治疗前后生命体征变化量情况Tab.3 Vital signs change analysis of two groups patents with spetic shock ±s

注：两组对患者心率、平均动脉压、去甲肾上腺素变化量、心动过缓发生率均有一定的影响，但两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05），但研究组的呼吸抑制的影响小于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）

心动过缓（心率＜60次/min,例）组名对照组例数32 32研究组38 38 022044变化量比较时间治疗前治疗后变化量治疗前治疗后变化量P值心率（次/min）112±10 102±6 10±1 115±12 100±4 15±2 0.062呼吸（次/min）28±3 15±2 13±2 27±3 20±2 7±1 0.035平均动脉压（mmHg）65±5 60±4 5±1 67±5 64±2 3±1 0.0680.082去甲肾上腺素变化量［μg/（kg·min）］0.5±0.1 0.7±0.1 0.2±0.05 0.5±0.1 0.6±0.1 0.1±0.05 0.071

右美托咪定与拟GABA药物有不同的作用位点，产生自然的非动眼睡眠，患者的唤醒系统仍然存在，从而降低苏醒延迟、机械通气拔管时间延迟的发生率，即使大剂量也不抑制呼吸。姚莉等［8］研究认为右美托咪定产生镇静作用是通过激活α2肾上腺素能受体，抑制突触后膜的兴奋性，且药物代谢速度较快，故无明显蓄积作用有关。本研究应用右美托咪定在感染性休克患者早期目标导向镇静治疗过程中观察患者的苏醒时间、机械通气时间均比对照组时间短，血管活性药物应用剂量及其对生命体征的变化亦比对照组影响小，试验结果发现（表2、3）右美托咪定具有拔管时间短、可唤醒、对呼吸循环影响小等特定优势，认为右美托咪定作为主要的镇静药物是早期目标导向镇静的关键因素之一。右美托咪定应用于感染性休克患者具有可行性、安全性，可尽早给药。

从表3可以看出在治疗前后两组对患者血压和心率均有一定的影响，但两组心率、平均动脉压、去甲肾上腺素变化量、心动过缓的发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），均在安全范围内，但研究组与对照组比较血压和血管活性药物变化量相对较小，咪达唑仑引起血压下降的主要机制为与降低交感张力，减少儿茶酚胺释放有关，其对血流动力学的影响随剂量增加，而右美托咪定则通过激动作用于脑干蓝斑核的神经元突触前膜α2受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，并终止了疼痛信号的传导，通过激动突触后膜受体，与脊髓后角内感觉神经的α2受体结合产生镇痛抑制疼痛感觉的程度及其传导作用时可导致镇静及焦虑的缓解，且其后由于α2受体对儿茶酚胺结合反应性下降而可能导致血压一过性的降低，但笔者认为右美托咪定在激动脑干蓝斑核的α2受体时同时可激动外周α2受体，导致外周血管收缩使血压升高，抵消了右美托咪定对血压下降的影响，随着机体对儿茶酚胺结合反应性的适应，血压会恢复为正常，延长静脉输注时间及维持一定剂量连续输注可减少上述情况的发生。PANDHARIPANDE和MOHAMMED分别在2010年和2016年进行了大规模的临床研究发现：对于感染性休克患者应用右美托咪定可以增加患者对外源性血管活性药物的敏感性，缩短使用剂量和时间，并可以抑制感染性休克患者交感神经过度兴奋，降低谵妄的发生率［9-10］，但是笔者在应用过程中还需密切监测患者血压、心率的情况，如果出现应用过程中血压＜90/60 mmHg，心率＜50次/min的情况下需要及时干预，当对有心脏传导阻滞、严重的心功能不全、血容量过低、糖尿病、慢性高血压以及老年患者中应该小心谨慎，严密监测。

右美托咪定可以作为感染性休克患者镇静镇痛的常用药物，其镇静镇痛效果好，血流动力性更加稳定，值得推广，近年来右美托咪定抗炎作用也逐渐被发觉［11］，许多报道［12-14］表明其能够抑制炎性因子的产生，包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-β、白细胞介素-6，并对脓毒症导致的多器官损伤具有保护作用，但是关于右美托咪定作用机制尚存在较多的争议，还有待于更多大样本随机多中心的进一步研究。

参考文献

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