舒肝解郁胶囊对围绝经期失眠妇女血清 F SH、IL-1β及 5 -HT的影响*

2018-05-16张耕源张建春孙亚平王彩娟

西部中医药 2018年4期

张耕源，张建春，谢娜，孙亚平，王彩娟

1易县医院，河北保定 071000；2华北理工大学；3河北省定州市中医医院；4石家庄市中医院

围绝经期是女性生理进程的必经阶段，在此期间除出现明显躯体症状外，以神经精神症状多见，其中围绝经期失眠(IM)约占70.6%［1］。临床多表现为入睡困难、睡后易醒、醒后不能入睡［2］，甚至彻夜难眠，并常伴有烘热汗出、心烦、易怒、盗汗等，严重影响广大女性身心健康及生活质量。若不及时干预有可能发展为抑郁、狂躁等精神神经症状［3］。目前西医以激素替代法配合认知、行为疗法为主［4］，同时广泛应用抗抑郁药、抗精神药等治疗，但长期应用往往产生耐受性、依赖性，反而加重失眠的症状。现已证实，中药治疗IM优于西药［5］，同时在不良反应、复发等方面均具有优势。舒肝解郁胶囊由贯叶金丝桃、刺五加等组成，临床主要用于抑郁症治疗。近年来，发现其对IM效果良好［6］，有改善睡眠障碍的作用，但其机制尚不清楚。笔者从性激素、细胞因子及单胺类神经递质方面着手，探讨舒肝解郁胶囊治疗IM的具体作用机制，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料将2015年3月至2016年6月在易县医院就诊的76例女性肝郁型围绝经期失眠患者随机分为2组。对照组38例，年龄41～57岁，平均(49.87±6.97)岁；病程 8～14 个月，平均(12.14±1.61)个月；匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)(15.68±2.08)分；改良 Kupperman 评分(21.46±2.88)分。观察组 38例，年龄 43～60岁，平均(50.01±7.09)岁；病程 8～18 个月，平均(12.29±1.70)个月；PSQI评分(15.59±2.20)分；改良 Kupperman评分(21.71±3.03)分。2组患者年龄、病程、PSQI评分、改良Kupperman评分等临床资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1)符合诊断标准［7］者；2)年龄45～60岁；3)月经经期、周期紊乱，或绝经后 1 年女性；4)FSH＞40 μg/L 者；5)PSQI＞7 分者；6)本院医学伦理会委员批准，签署知情同意书。

1.3 排除标准排除：1)伴全身性疾病或外界环境因素引起的继发性失眠者；2)合并严重抑郁、焦虑、精神分裂等精神疾病者；3)伴心、脑、肝、肾、血液系统及内分泌等严重原发性疾病者；4)近3个月服用过性激素、抗精神药物者；5)存在严重认知功能障碍，不能正常交流者；6)过敏体质，未按方案服药，或资料不全等影响疗效判定者。

1.4 治疗方法 2组均嘱其改善生活方式，消除不利于心理和身体健康的行为和习惯，辅以适当的心理疏导与调适。对照组予艾司唑仑片(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H21021141)1 mg，每晚睡前30分钟口服，1次/d；谷维素片(云南白药集团股份有限公司，国药准字H53020430)30 mg/次，3次/d。观察组予舒肝解郁胶囊(成都康弘药业集团股份有限公司，国药准字Z20080580)，2粒/次，2次/d，早晚饭后30分钟口服。2组均连续治疗4周，且服药期间不得服用激素与其他改善睡眠的药物。

1.5 观察指标

1.5.1 血清 FSH、LH、E2水平使用德国 SIEM ENSIM MULITE 2000分析仪检测血清性激素水平：促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)，试剂盒均购自北京科瑞美科技有限公司。

1.5.2 血清 IL-1β、TNF-α 水平使用伯乐R-680酶标仪和酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清白介素 1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)，试剂盒购自北京北方生物技术研究所。

1.5.3 血清5-HT、5-HIAA、β-EP水平使用美国Waters公司液相色谱仪与高效液相色谱分析法检测血清 5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、β- 内啡肽(β-EP)水平，试剂均为美国Sigma公司标准品。

1.5.4 多导睡眠图 (PSG) 使用美国Alice4多导睡眠检测仪，定量检测睡眠情况，并参考《睡眠图描记与分期国际标准》，对睡眠图进行描记和分析。包括：1)睡眠进程：睡眠潜伏期(SL)、觉醒次数(AT)、觉醒时间(AWT)、REW 睡眠潜伏期(RL)、睡眠效率(SE)；2)睡眠结构：慢波睡眠(NREM)和快波睡眠(REM)，其中 NREM 包括 S1、S2、S3、S44 个阶段，计算所占整个睡眠时间的百分比，S3与S4同属深睡眠，故合并为 1 个［7］。

1.5.5 临床疗效临床疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》［8］拟定。治愈：睡眠时间正常，或夜间睡眠时间＞6小时。显效：睡眠症状明显好转，夜间失眠时间增加3小时以上，睡眠深度加深。有效：失眠症状有所减轻，夜间睡眠时间较前增加＜3小时。无效：失眠症状无变化，甚至恶化加重。

1.6 统计学方法使用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以(±s)表示，组间比较采用t检验，等级资料以(例，%)表示，采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清FSH、LH、E2水平与治疗前比较，对照组血清 FSH、LH、E2水平无明显变化(P＞0.05)，观察组FSH、LH水平显著降低(P＜0.01)，E2水平显著升高(P＜0.01)；治疗后与对照组比较，观察组FSH、LH水平显著较低(P＜0.01)，E2水平显著较高(P＜0.01)。见表1。

2.2 血清IL-1β、TNF-α 水平与治疗前比较，2组血清 IL-1β、TNF-α 水平显著升高(P＜0.01)；治疗后与对照组比较，观察组IL-1β、TNF-α水平显著较高(P＜0.01)。见表2。

2.3 血清5-HT、5-HIAA、β-EP水平与治疗前比较，2组血清 5-HT、β-EP水平显著升高(P＜0.01)，5-HIAA水平显著降低(P＜0.01)；治疗后与对照组比较，舒肝解郁组5-HT、β-EP水平显著较高(P＜0.01)，5-HIAA水平显著较低(P＜0.01)。见表3。

2.4 睡眠进程与治疗前比较，2组SL、AT、AWT、RL均显著降低(P＜0.01)，SE显著升高(P＜0.01)；治疗后与对照组比较，观察组SL、AT、AWT、RL均显著降低(P＜0.01)，SE显著升高(P＜0.01)。见表4。

2.5 睡眠结构与治疗前比较，2组S1显著降低(P ＜0.01)，S2、S3+S4、REM 显著升高 (P ＜0.01)；治疗后与对照组比较，观察组组S1显著较低(P＜0.01)，S2、S3+S3、REM 显著较高(P＜0.01)。见表5。

2.6 临床疗效总有效率对照组为76.32%(29/38)，观察组为89.47%(34/38)，2组比较差异有统计学意义(Z=-2.008，P=0.045＜0.05)。见表6。

表1 2组治疗前后血清FSH、LH、E2水平比较(±s)

注：t1、P1为治疗后 2 组比较

表2 2组治疗前后血清IL-1β、TNF-α水平比较(±s)

表 3 2 组治疗前后血清 5-HT、5-HIAA、β-EP 水平比较(±s)

注：t1、P1为治疗后 2 组比较

表4 2组治疗前后睡眠进程指标比较(±s)

注：t1、P1为治疗后 2 组比较

表5 2组治疗前后睡眠结构指标比较(±s)

注：t1、P1为治疗后 2 组比较

表6 2组临床疗效比较

3 讨论

围绝经期女性由于卵巢功能减退、雌激素水平下降而引起一系列生理、心理的变化，而失眠是最常见的病证之一。IM归属中医学“不寐”“不得卧”“不得眠”等范畴。女性绝经前后，肾气衰竭，冲任脉虚，肝藏血与疏泄出现障碍，以致天癸渐绝，阴阳平衡被破坏，脏腑气血失调而发生的一系列脏腑功能紊乱的证候。因此，IM是天癸将竭，肾水虚衰，肝木失涵，疏泄失司，气血阴阳失调所致［9］。本病多被情志所伤，其病变在肝，肝血不足，肝气郁结贯穿始终。故，治遵“木郁达之”，顺其条达之性，发其郁遏之气，当以舒肝解郁为法［10］。

舒肝解郁胶囊是由贯叶金丝桃和刺五加2味中药组成。贯叶金丝桃入肝经，有舒肝解郁之效用，故用于肝气郁结，情志不畅，气滞郁闷，是5-HT、DA、NA等神经递质的非竞争性重吸收抑制剂，通过竞争转运蛋白的结合位点选择性地抑制神经递质的重吸收，从而发挥抗抑郁的作用，同时其提取物能抑制小鼠运动活性，在26.5 mg/kg镇静催眠作用最强，与地西泮作用相当［11］。刺五加入脾经、肾经和心经，有益气安神的功效，具有镇静、抗疲劳作用，此外还能促进正常睡眠-觉醒周期的重建，增加总睡眠时间，其中增加SWS最为显著［12］，在治疗睡眠障碍方面具有较大的优越性。

围绝经期女性卵巢功能下降，使下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，交感神经兴奋增高，使机体活动增强，影响睡眠的启动和维持，改变了睡眠结构。表现为浅睡眠增多，深睡眠减少，REM睡眠减少，反复觉醒等［13］，进而引起失眠［14］。围绝经期雌激素水平下降，使大脑皮层内抑制过程减弱，机体促激素、儿茶酚胺类浓度升高，使得交感神经兴奋性增高，最终引起失眠。另外，围绝经期雌激素水平下降改变了体温调节，昼夜节律发生变化，即可能出现失眠和睡眠中断［15］。细胞因子是睡眠的重要调控因子之一，IL-1β与TNF-α被列为睡眠调节性物质［16-17］。良好的心理情绪可激活免疫系统，促进单核细胞分泌IL-1β、TNF-α，从而改善睡眠节律［18］。但长期心理应激使 IL-1β、TNF-α 持续升高，过高的IL-1β、TNF-α会抑制睡眠，同时诱导中枢神经系统产生神经毒性分子，引起记忆减退及认知功能障碍。围绝经期女性体内性激素变化是绝经前后睡眠障碍发生的重要因素，多种途径补充治疗可显著改善IM。

5-HT、5-HIAA、β-EP 均为行为与情绪相关的单胺类神经递质，参与了睡眠-觉醒周期的调节［19］，其水平变化可真实反映睡眠状态好坏。中缝核头部的5-HT能神经元与NREM睡眠的产生和维持相关，而其尾部的则能触发REM睡眠。5-HIAA是脑内5-HT代谢产物，其含量的增加表达了5-HT的合成和代谢的加强［20］。β-EP可与阿片受体结合激活处于脑细胞，而提高β-EP的表达水平，可提高睡眠质量。因此，睡眠发生与睡眠-觉醒机制相关的5-HT、5-HIAA、β-EP等单胺类神经递质含量发生改变密切相关。

目前，针对IM多以苯二氮卓类如氯硝西泮、阿普唑仑等镇静催眠药物为主，但易出现药物耐受性和成瘾性，大大限制其应用前景。本研究显示，治疗后舒肝解郁组睡眠进程：SL、AT、AWT、RL较低(P＜0.01)，SE 较高(P＜0.01)，睡眠结构：S1较低(P＜0.01)，S2、S3+S4、REM 较高(P＜0.01)。以上结果提示了舒肝解郁胶囊可延长IM睡眠总时间、维持睡眠稳定，减少日间嗜睡，同时优化睡眠结构，增加REM与Ⅱ～Ⅳ期睡眠比例。综上，舒肝解郁胶囊可优化更年期失眠女性睡眠进程和睡眠结构，显著改善失眠症状，与其下调FSH，上调IL-1β、5-HT的表达密切相关。

参考文献

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