FOLFIRI联合EGFR单抗治疗不同部位Kras基因野生型结直肠癌肝转移的效果研究

范晓翔，谢阳阳，沈伟男，戴晓宇

结直肠癌（CRC）临床常见的恶性肿瘤之一，全世界发病率位居肿瘤的第3位，病死率第5位[1]。结直肠癌肝转移（CRLM）出现概率高达30%～50%，也是CRC患者最主要的死亡原因[2]。研究显示，存在一些最初的肝转移灶不能手术或局部治疗的病患，在通过医治之后能够转变成可手术或消融，这是CRLM获得潜在治愈的唯一机会，疗效接近III期患者[3]。研究显示，FOLFIRI化疗方案都具有较高的转化切除率，能够延长中位无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）提高不明显[4]，且化疗药品不良反应依然是大部分病患较难持续医治的因素。

伴随着靶向药物研究进展，以表皮生长因子受体（EGFR）为代表的靶向药物对于晚期结直肠癌（mCRC）的治疗获得了一定成果。2013年的欧洲肿瘤大会上，发现Kras基因野生型的CRLM患者加用西妥昔单抗组的R0切除率显著提高[5]。研究发现[6]，原发肿瘤位置是mCRC患者不良预后的独立危险因素，不同药物联合治疗不同位置存在差异。本研究拟探讨EGFR单抗联合化疗治疗原发灶不同部位的 Kras基因野生型的CRLM的疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集 2014年7月至2017年6月宁波市第二医院收治的Kras野生型CRLM患者38例，纳入标准：（1）年龄18～75岁，性别不限；（2）肠镜活检或者外科手术切除原发病灶，经组织学证实为CRC且伴有影像学诊断肝转移；（3）肝转移灶未经治疗或既往末次治疗结束1年以上的患者，其中既往治疗包括化疗、手术、射频、放疗、肝动脉栓塞化疗（TACE）和靶向治疗；（4）实验室检测满足以下需求：血液学功效正常（血小板＞ 100×109/L，白细胞＞ 4×109/L，中性粒细胞＞2.0×109/L）；血清胆红素＜2.5倍正常值上限（ULN），转氨酶＜2.5倍ULN；（5）ECOG 评分 0 或 1；（6）预期寿命＞6个月；（7）签署书面知情同意书；（8）愿意且能够接受随访直至死亡或研究终止；（9）5年之内以及同期不存在其余恶性病症，不存在导致不能实行知情同意的精神病症，不存在伴发其余可能促使存活期减小的严重病症。排除标准：（1）存在除肝外转移病灶者；（2）肝脏病例初始评价为可切除患者；（3）严重的无法控制的全身合并症如感染或糖尿病；（4）对研究中的任何药物过敏；（5）孕期及哺乳期妇女；（6）存在任何其他疾病、转移性病灶所致功能障碍、或体检发现可疑疾患，提示可能存在使用研究药物的禁忌证或使患者处于治疗相关并发症高风险人群。终止研究标准：（1）肿瘤进展；（2）患者撤回知情同意；（3）患者未遵守方案；（4）研究者判定存在某种如果继续研究可能会危害患者安全的医学事件；（5）研究者认为提前退出研究可使患者最大获益；（6）研究药物出现明显毒副反应，经减量后仍未缓解。

1.2 分组 原发肿瘤部位分为右半结肠癌组（A组）与左半结肠癌组（B组），以结肠脾曲为分界标志，A组包括盲肠、升结肠以及近端2/3的横结肠；B组包括远端1/3的横结肠、降结肠、乙状结肠以及直肠。最终A组10例，B组28例患者完成入组。

1.3 方法 两组均采用 EGFR单抗联合FOLFIRI化疗治疗。EFGR单抗选用西妥昔单抗，首次剂量为400 mg/m2，滴注时间为120 min，之后每周250 mg/m2或每2周500mg/m2，滴注时间为60min。治疗前预防性抗过敏处理。

化疗方案采用FOLFIRI方案治疗：伊立替康180mg/m2溶解于0.9%氯化钠注射液250 ml中静脉滴注90 min，第1天；四氢叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注（2 h），第1天；氟尿嘧啶 0.4g/m2；氟尿嘧啶 2.4g/m2，维持静脉灌注和通过化疗泵灌注4～6h。每2周为一个循环。2周作为1个周期，共12个周期。

1.4 疗效评价标准及方法 根据 RECIST1.1标准将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、病情进展（PD），评估总体有效率（ORR）=（PR+CR）/入组总例数×100%；OS，开始入组至随访结束或患者死亡时间；PFS，开始入组至病情进展或死亡时间；毒副反应。

每4周期使用CT或MRI检查根据RECIST 1.1标准对肿瘤进行评估，测量最大肿瘤体积。肝内最大转移瘤体积退缩＞20%为PR+CR；－20%～20%为SD，＞20%为PR。每4周期举行一次MDT会议并根据给定标准决定转移灶的可切除性。如果肝脏病灶转变为可切除，将于化疗后2周内手术。接受手术的患者将于术后2周开始辅助化疗。两组术前和术后治疗的总周期数为12周期。一旦评估发现肝转移灶接近完全缓解，患者将停止化疗直接准备手术治疗或者射频治疗，以避免给治疗带来不利影响。对于肝脏病灶可切除的患者，手术延迟超过定义的手术窗口期（延迟超过2周）时需要术前再次接受肿瘤评估。

1.5 随访方案 根据研究方案，接受了术前、术后完整的12周期化疗的患者，或在因疾病进展或不可耐受的不良反应而中止化疗的患者将进入随访期，随访期将持续至最后一名入组患者完成研究治疗后半年。接受术后治疗的患者将每4周接受一次随访评估直至术后治疗结束，之后第1年每3个月接受一次随访评估，第2年开始每6个月接受一次评估直至研究终止或死亡。随访方式：门诊复诊、电话、信件等。随访内容：血常规、肝肾功能、血清癌胚抗原（CEA）、胸部CT、腹部CT/MRI及肠镜等，对部分患者可行PET/CT检查以及时发现肿瘤的复发转移。

1.6 统计方法 数据采用 SPSS17.0统计软件分析，率的比较采用2检验；采用Kaplan-Meier生存分析及Log-rank检验分析生存率差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 A组男4例，女6例；年龄32～75岁，平均（52±5.8）岁；病理分型为高分化腺癌4例，中分化腺癌4例，低分化腺癌1例，黏液腺癌1例。B组男18例，女10例；年龄28～74岁，平均（48±6.3）岁；病理分型为高分化腺癌7例，中分化腺癌16例，低分化腺癌3例，黏液腺癌1例，管状腺癌1例。两组一般情况差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

2.2 ORR比较 经治疗，A组PR3例，SD 2例，PD 6例；B组PR 17例，SD 4例，PD7例。A组ORR为 30.0%（3/10），B组为60.7%（17/28），差异有统计学意义（X2=3.78，P＜0.05）。共8例PR患者的肝转移瘤转化成功，达到了可切除标准，行手术或局部射频消融治疗，其中R0切除（消融）6例，R1切除（消融）2例。

2.3 生存期变化 两组均完成治疗及随访，A组OS为19.9个月，B组为37.7个月，差异具有统计学意义（P=0.03）。A组PFS为9.6个月，B组为16.0个月，差异无统计学意义（P=0.1）。见封四彩图1～2。

图1 两组OS生存曲线比较

图2 两组PFS生存曲线比较

2.4 毒副反应 两组毒副反应大部分为0～II级，对症治疗后均可耐受，未影响后续治疗。

3 讨论

CRC传统治疗模式是以手术治疗为主，化疗、放疗及其他综合治疗为辅，但对于发生肝转移的患者总体疗效仍无法让人满意。随着靶向治疗研究的进展，EGFR单抗自2004年起应用于CRC的治疗，由三线治疗逐步向一线治疗转变，取得了良好的疗效[7]，其毒副反应较单纯化疗并无明显差异，少有Ⅲ～Ⅳ级的严重不良反应发生[8]，本研究也证实了这一观点。

David等对伊立替康治疗失败的329例CRC患者随机分为西妥昔单抗+伊立替康联合用药组与西妥昔单抗单药组，联合组较单药组有更高的ORR，但PFS差异无统计学意义（P＞0.05）；考虑EGFR单抗在FOLFIRI治疗过程中，西妥昔单抗似乎可以逆转伊立替康的耐药，两者联合可以发挥更有效的抗肿瘤作用[9]。但将其OS与Giachetti课题组[10]单纯应用FOLFOX方案的Ⅲ期临床试验对比，发现EGFR的靶向药物虽有获益但仅延长了不到1个月的OS（9.2个月 vs 8.7个月），究其原因，可能是因为研究未对CRC患者Kras基因的状态进行区别分组。Kras基因作为RAS基因家族中的一员，在EGFR及其下游RASRAF-MAPK信号通路的中起重要作用。Karapetis课题组的研究显示[11]，Kras基因的突变能够让下游讯息传输导路不按照EGFR的活化从而反常激活，导致细胞发育、繁殖以及死亡反常，由此让EGFR遏制剂的医治失效。Van课题组通过对不同对Kras状态的CRC患者应用西妥昔单抗联合化疗的治疗发现[12]，Kras基因野生型的患者的ORR与PFS均显著高于突变者。国内外多项的研究成果也证明，对于Kras基因第12、13号密码子突变的患者，应用对EGFR单抗治疗效果有限[13]。2017年NCCN终于将 Kras的状态作为应用西妥昔单抗的重要耐药预测指标写入指南。

有研究显示，原发病灶的切除位置不但同治疗效果相关，也同样和预后相关，原发于右半结肠者预后差于左半结肠者[14]。CALGB/SWOG80405 III期临床研究数据，纳入了293例右半结肠癌患者、732例左半结肠癌患者，Kras基因均为野生型，研究结果显示，西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗的ORR达60%；而且源于左半结肠癌之中，西妥昔单抗治疗同贝伐珠单抗比对获取了更久的生存获益，然而源于右半结肠癌之中，贝伐珠单抗同西妥昔单抗对比展示了更长久的生存获益。但是秦叔逵等的TAILOR研究选取了RAS野生型mCRC患者，应用西妥昔单抗+FOLFOX治疗，与目前其他的研究结果相反，研究中并未发现原发瘤部位（左半对比右半）是西妥昔单抗的疗效预测因素，西妥昔单抗联合FOLFOX均能给左半和右半mCRC带来生存获益[15]。综合目前的研究结果，左半结肠CRLM选择西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗能达到患者获益，可以作为一线方案，但右半结肠CRLM患者，是否也可以应用西妥昔单抗联合化疗治疗尚存在争议。

从外科角度来看，对于CRLM的治疗，手术切除是目前唯一公认的可以使患者获得长期生存的机会，因此对于转移脏器比较局限的患者，比如仅肝转移、或者肝肺转移的患者，我们更希望能快速缩小肿瘤，通过转化治疗，最大化肿瘤退缩幅度来争取手术R0切除的机会。虽然左半结肠癌患者较右半结肠癌患者应用西妥昔单抗获益更多，但西妥昔单抗联合FOLFIRI无论在左右半结直肠癌肝转移患者中都是有一定优势的，对于以肿瘤缩小为目标的右半RAS野生型结肠癌肝转移患者的转化治疗，依然值得选择。

综上所述，FOLFIRI联合EGFR单抗对于不同部位Kras野生型CRLM患者均安全有效，可以达到的治疗获益。左半结肠CRLM患者显著优于右半，可以作为一线治疗方案。右半结肠 Kras野生型 CRLM 患者以肿瘤缩小为目标的转化治疗也可以选择。

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