HepaSphere载药微球与碘油化疗栓塞大肝癌的不良反应比较

邱力戈* 梁若斯* 李勇 胡宝山 郑游冰 何旭 陆骊工，

原发性肝癌是全球第5大常见的恶性肿瘤，其恶性程度高，预后差[1]。经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheterhepatic arterialchemoembolization，TACE）已成为不能手术切除的中期原发性肝癌的主要治疗手段[2-5]。但是TACE术中、术后仍会出现一些不良反应，总发生率为17%～61.9%，病灶坏死率0～4.8%[6-7]，而对于直径＞5 cm 的大肝癌，其并发症明显升高，严重者可直接导致患者死亡，正确认识和处理这些不良反应，对于更好地利用TACE治疗原发性肝癌有重要的临床意义。传统的TACE术中，肝动脉栓塞用药多为碘化油与化疗药物的乳化剂，但术中及术后并发症较多，而HepaSphere载药微球是一种新型栓塞剂，目前关于其不良反应的研究报道尚不多，本研究主要对HepaSphere载药微球与碘化油乳化剂在TACE治疗大肝癌术中及术后的不良反应进行比较。

资料及方法

一、一般资料

选取广东省人民医院介入科2015年3月—2016年5月行TACE治疗的原发性肝癌患者。具体纳入标准如下：①病理或临床诊断为肝细胞癌，其中临床诊断标准为：经两种以上影像学检查（增强CT、MRI或超声）确认的具有典型肝细胞癌影像学表现；病理诊断标准为：镜下检查符合肝细胞癌表现，并有GPC-3、CD10、Arg-1和GS等免疫组化指标支持；②肿瘤直径＞5 cm；所有患者术前常规检查三大常规、肝功能、肾功能等主要脏器功能状态，均无主要脏器功能障碍；③无TACE手术禁忌证。排除标准：①经病理确诊的混合细胞癌；②肝功能Child-Pugh分级为C级；③门静脉主干完全堵塞；④体力状况（PS）评分大于2分；⑤接受过放射性粒子植入术、消融、外科切除、靶向药物治疗等其他治疗方式。

本研究共纳入符合标准的原发性肝细胞癌患者129例，其中术中使用HepaSphere载药微球的患者68例（微球组），使用碘化油乳化剂的患者61例（碘油组）。

二、方法

常规消毒局麻后，使用Seldinger方法穿刺股动脉，放置5F血管鞘及5F RH导管，在DSA透视下将RH导管经导丝引导分别于腹腔干、肠系膜上动脉、膈动脉、右肾动脉等造影，明确病灶的位置以及供血动脉后，使用微导管超选至靶血管。TACE使用化疗药洛铂针（海南长安国际），洛铂与HepaSphere载药微球加载方法：将8 ml非离子型造影剂和2 ml 10%Nacl溶液充分混合，将混合液注入到注射用洛铂针的西林瓶中，待洛铂完全溶解，取其中5 ml混合液注入HepaSphere（25 mg）的瓶子中，轻轻上下颠倒数次后静置，10 min后即制成HepaSphere洛铂载药微球。使用载药微球栓塞肝癌供血终末动脉时，每次取0.1 ml载药微球再次混合造影剂稀释至1 ml，在X线监视器下进行栓塞，当造影剂流速缓慢甚至返流时即停止栓塞，等待5 min后再次造影以明确栓塞程度，若仍可见到肿瘤供血血管，则追加微球栓塞。碘化油组栓塞方法：将适量碘化油（视病灶大小以及血供情况而定）与洛铂（20～30 mg）、造影剂充分混合成乳化剂，在X线监视器下缓慢注入病灶供血动脉，当造影剂流速缓慢甚至返流时即停止栓塞，再次造影以明确栓塞程度，若仍可见到肿瘤供血血管，则追加碘化油乳化剂栓塞。分别在术前、术后3 d、术后7 d检查白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、凝血酶原时间（PT）等肝功能指标。术后予护肝、止痛等治疗，若出现其他不良反应予以对症处理。

三、不良反应分级

栓塞综合症是TACE术后最常见的不良反应，主要包括疼痛、发热、恶心呕吐，按照介入放射学协会术后栓塞综合症分级，其中疼痛的分级为：0级，无疼痛；Ⅰ级，非甾体类止痛药可控制的疼痛；Ⅱ级，吗啡类药物可控制的疼痛；Ⅲ级，吗啡类药物无效的疼痛。发热的分级：0级，体温正常；Ⅰ级，37.3～38.0℃；Ⅱ级，38.1～39.0℃；Ⅲ级＞39.1℃。 恶心呕吐的分级：0级，无恶心呕吐；Ⅰ级，单纯的恶心、反胃，无呕吐；Ⅱ级，短暂的呕吐，止呕药可控；Ⅲ级，止呕药无法控制的持续性呕吐。

四、统计学方法

应用SPSS 20进行统计分析。计数资料的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法，等级资料及不服从正态分布的计量资料采用两独立样本非参数性检验，服从正态分布计量资料比较采用两样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组临床资料比较

两组患者的性别、年龄、肿瘤直径、是否有肝炎病史、病灶数量、PS评分、有无门脉侵犯、术前BCLC分期、Child-Pugh分级等临床基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

二、两组术中不良反应比较

两组患者术中生命体征平稳，主要不良反应为术中肝区疼痛，微球组的术中疼痛比碘油组程度轻，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

三、两组术后不良反应比较

两组患者术后均未出现严重不良反应。与碘油组相比，微球组发热的程度和术后疼痛的程度均较轻，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。 肝功能方面，术前及术后 3 d两组的AST、ALT、ALB、TBIL、PT水平差异无统计学意义，但术后7 d微球组的AST水平低于碘油组，说明微球组的恢复较快，差异有统计学意义，见表3。

讨 论

传统的TACE术中，肝动脉栓塞用药多为碘化油与化疗药物的乳化剂，术中及术后并发症较多，可分轻度、中度、重度并发症。轻度并发症经一般处理可自行恢复，如发热、恶心、呕吐、呃逆、可逆性肝功能损害等。中度并发症经过积极处理可好转或痊愈，如中度的肝功能损害、肝脓肿、胃肠道溃疡、少量出血等。重度并发症可致死或致残，处理起来十分棘手，主要有急性肝功能衰竭、胆囊及胃肠道穿孔、大出血、瘤栓脱落导致的肺栓塞等。不论使用何种栓塞剂，TACE术后都会发生不同程度的栓塞综合症及一过性的肝功能下降，因此在术后应加强护肝并给予必要的对症治疗。TACE术后栓塞综合症大多在术后3～15 d发生，一般是一过性变化，在7 d左右逐渐缓解，出现不良反应时应进行对症处理。

本研究中两组患者TACE术中不良反应大多表现为栓塞或灌注化疗药过程中的肝区疼痛，而恶心、呕吐较少出现。在术后并发症中，载药微球组患者术后发热、疼痛的发生率较低，且其肝功能恢复也较碘油组快，主要表现为AST水平的升高幅度较小，而降低速度较快。碘油混合化疗药（本文化疗药使用洛铂针）为乳液状栓塞剂，因其物理形状，可达末梢毛细血管，接近肝包膜处，刺激肝包膜，致使术中及术后肝区疼痛发生率较微球组高。

表1 微球组和碘油组的部分临床资料比较 例（%）或（x±s）

TACE术中选择碘化油作为栓塞剂沉积不稳定，易在血液冲刷下致靶血管部分再通，栓塞效果不理想。既往动物实验报道：在比格犬的肝动脉注入大量碘化油，2周以后，在肝外多部位发现碘油的沉积，包括肺、胰腺、脑实质等[8]。

表2 微球组与碘油组的术中、术后不良反应对比 例（%）

HepaSphere微球是由全新的乙烯醇-丙烯酸钠高吸水性树脂合成的，它具有精准的靶向性[9-10]、良好的吸收性、高度的随行性。载药微球水合前直径为50～100 μm，水合时吸收水基溶液，理论上载药微球直径为 100～200 μm，TACE 治疗时微球栓塞于100～200 μm直径范围的终末毛细血管网，而柔软的HepaSphere容易压缩，可以适应不同血管腔形状，完全堵塞终末血管腔[9-10]。作为载药微球，在栓塞终末血管时，完全堵塞终末血管腔意味着充分接触血管内皮[11]，因此在局部释放药物时，可以更多地扩散至肿瘤细胞间隙[12]。Gupta等[13]发现，加载阿霉素的HepaSphere在TACE术后14 d时，其局部血浆或肿瘤内部化疗药物浓度比加载阿霉素碘化油乳化剂+EmboSphere微球的明显升高；而在荧光显微镜成像下发现，加载阿霉素的HepaSphere在术后1、3、7、14 d均可探测到阿霉素渗透至周围组织中。Malagari等[14]研究发现，阿霉素载药微球组患者外周血中阿霉素峰值药物浓度和药物曲线下面积均较低，而碘化油组的术后谷草转氨酶及谷丙转氨酶明显升高，因此相比碘化油，载药微球在TACE术后的不良反应明显降低。HepaSphere微球在原发性肝癌中的治疗在国外已取得较为良好的效果。

表3 两组术前及术后3 d、7 d的肝功能指标比较 （x±s）

综上，TACE术中使用HepaSphere微球作为栓塞剂，术中、术后的不良反应均较碘化油悬混液低，且患者耐受性较好。在术后肝功能方面，两组肝功能都受到一定程度的影响，但在肝功能的恢复方面，载药微球组明显比碘油悬混液组恢复的快，主要表现为AST指标的降低。无论使用何种栓塞剂，TACE术后对肝功能的影响是一定的，术后应使用合理的护肝药物。

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