阿奇霉素联合辛伐他汀治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压临床疗效的Meta分析

赵钰玲 ，董 娅 ，范亚莉 ，李娜苗 ，张莹莹 ，鱼 军 ，李建英

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是临床常见的呼吸系统疾病之一，主要临床特征为持续性呼吸道症状和气流受限，主要发病原因为有毒颗粒或气体引起气道和/或肺泡异常。COPD患者常因肺血管异常而导致肺动脉高压（pulmonary hypertension，PAH），表现为肺动脉压力升高及肺血管阻力增加［1］。近年来，有关COPD合并PAH的研究报道逐渐增多，肺血管重构、收缩及原位血栓形成是COPD合并PAH的重要机制，而造成肺动脉异常的主要原因是内皮细胞功能障碍［2］。他汀类药物是临床常用的调脂药物，除具有降脂作用外，还具有抗炎、改善内皮细胞功能等作用［3-5］。既往研究结果显示，他汀类药物能有效改善COPD患者生存质量、延缓肺功能恶化、降低COPD急性发作次数［6］及患者病死率［7-9］。慢性炎性反应是引发肺血管重构及导致PAH加重的主要原因之一［10］。阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，可通过抑制细菌蛋白质合成而发挥抑菌作用，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌等均有效；此外，其还可减轻炎性反应、抑制气道高反应性、改善机体缺氧症状及肺功能。本研究采用Meta分析方法评价阿奇霉素联合辛伐他汀治疗COPD合并PAH的临床疗效，旨在为临床制定COPD合并PAH的治疗方案提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准 （1）研究类型：随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究对象：根据临床症状、既往史、超声心动图检查、肺功能检查确诊为COPD，且近3个月内无急性发作或急性肺部感染，静息状态下采用右心导管法检测平均肺动脉压≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或运动状态下平均肺动脉压≥30 mm Hg；（3）干预措施：对照组患者采用辛伐他汀治疗，试验组患者采用阿奇霉素联合辛伐他汀治疗；（4）结局指标：治疗后用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、动脉血氧饱和度（saturation arterial blood oxygen，SaO2）、肺动脉收缩压（pulmonary artery systdic pressure，PASP）、肺动脉舒张压（pulmonary artery dystolic pressure，PADP）、6分钟步行距离（6 minutes walk distance，6MWD）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）。

1.1.2 文献排除标准 （1）重复文献；（2）数据不完整或未提供具体研究方法的文献；（3）会议摘要。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Medline、中国知网（CNKI）、维普网（VIP）及万方数据知识服务平台等数据库，检索时间为建库至2017年3月。检索方式为主题词结合自由词，中文检索词：阿奇霉素、辛伐他汀、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压；英文检索词：azithromycin、simvastatin、chronic obstructive pulmonary disease、pulmonary hypertension、COPD，并手动检索纳入文献的参考文献。

1.3 资料提取 采用自制资料提取表，提取内容为纳入文献的基本特征（包括第一作者、发表年份、性别、年龄、干预措施、疗程及结局指标）和方法学质量评价指标（包括随机方法、是否采用分配隐藏、是否采用盲法、有无失访或退出）。

1.4 文献方法学质量评价标准 采用RevMan 5.3.0软件进行文献方法学质量评价，包括随机方法、分配隐藏、盲法、有无失访或退出4项，A级为完全满足上述4项，为低度偏倚，发生各种偏倚的可能性最小；B级为完全满足上述1项或以上，为中度偏倚；C级为完全不满足上述1项或以上，为重度偏倚，发生各种偏倚的可能性最大。

1.5 统计学方法 采用 Cochrane协作网提供的 RevMan 5.3.0软件进行Meta分析，采用SPSS 22.0软件进行数据处理，计量资料以MD及其95%CI表示。各文献间异质性检验采用χ2检验，P＜0.10且I2＞50%表明各文献间有统计学异质性，分析异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析；P≥0.10且I2≤50%表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；绘制倒漏斗图以分析发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 共检索到相关文献123篇，排除重复文献、数据不完整或未提供具体研究方法的文献、会议摘要114篇，最终纳入9篇文献［11-19］，均为中文文献，包括776例患者，其中男471例，女305例，纳入文献的基本特征详见表1。

2.2 纳入文献的方法学质量评价 3 篇文献［14，16，19］采用随机数字表法分组，1篇文献［18］根据患者入院顺序随机分组；9篇文献的分配隐藏和盲法均不清楚，均无失访或退出患者；9篇文献方法学质量评价均为B级，详见表2。

2.3 Meta分析结果

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

表2 纳入文献的方法学质量评价Table 2 Methodological quality evaluation results of the involved literatures

2.3.1 FVC 8篇文献［11-18］报道了治疗后 FVC，各文献间无统计学异质性（P=0.72，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，试验组患者治疗后FVC大于对照组，差异有统计学意义〔MD=0.39，95%CI（0.36，0.41），P＜0.000 01，见图 1〕。

2.3.2 FEV18 篇文献［11-18］报道了治疗后 FEV1，各文献间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=97%），采用随机效应模型进行Meta分析；结果显示，试验组患者治疗后FEV1大于对照组，差异有统计学意义〔MD=0.35，95%CI（0.23，0.47），P＜0.000 01），见图 2〕。

2.3.3 PaO27 篇文献［11，13-16，18-19］报道了治疗后 PaO2，各文献间有统计学异质性（P=0.05，I2=52%），采用随机效应模型进行Meta分析；结果显示，试验组患者治疗后PaO2高于对照组，差异有统计学意义〔MD=8.32，95%CI（7.37，9.26），P＜0.000 01，见图 3〕。

2.3.4 SaO27 篇文献［11，13-18］报道了治疗后 SaO2，各文献间无统计学异质性（P=0.72，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，试验组患者治疗后SaO2高于对照组，差异有统计学意义〔MD=3.82，95% CI（3.17，4.48），P＜0.000 01，见图 4〕。

2.3.5 PASP 5 篇文献［13-16，18］报道了治疗后 PASP，各文献间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=86%），采用随机效应模型进行Meta分析；结果显示，试验组患者治疗后PASP低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-1.00，95%CI（-1.30，-0.71），P＜0.000 01，见图 5〕。

2.3.6 PADP 5 篇文献［13-16，18］报道了治疗后 PADP，各文献间无统计学异质性（P=0.84，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，试验组患者治疗后PADP低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-1.37，95% CI（-1.49，-1.25），P＜0.000 01，见图 6〕。

2.3.7 6MWD 7 篇文献［11，13-18］报道了治疗后 6MWD，各文献间无统计学异质性（P=0.94，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，试验组患者治疗后6MWD长于对照组，差异有统计学意义〔MD=75.78，95% CI（70.85，80.72），P＜0.000 01），见图 7〕。

2.3.8 CRP 4 篇文献［11，13-14，16］报道了治疗后 CRP，各文献间无统计学异质性（P=0.20，I2=36%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，试验组患者治疗后CRP低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-8.33，95%CI（-9.91，-6.74），P＜0.000 01，见图 8〕。

2.4 发表偏倚 绘制报道治疗后FVC文献的倒漏斗图，结果显示，散点不完全对称，提示报道治疗后FVC文献可能存在发表偏倚，见图9。

图1 对照组和试验组患者治疗后FVC比较的森林图Figure 1 Forest plot for comparison of FVC between control group and test group after treatment

图2 对照组和试验组患者治疗后FEV1比较的森林图Figure 2 Forest plot for comparison of FEV1 between control group and test group after treatment

图3 对照组和试验组患者治疗后PaO2比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of PaO2 between control group and test group after treatment

图4 对照组和试验组患者治疗后SaO2比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of SaO2 between control group and test group after treatment

图5 对照组和试验组患者治疗后PASP比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of PASP between control group and test group after treatment

图6 对照组和试验组患者治疗后PADP比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of PADP between control group and test group after treatment

图7 对照组和试验组患者治疗后6MWD比较的森林图Figure 7 Forest plot for comparison of 6MWD between control group and test group after treatment

图8 对照组和试验组患者治疗后CRP比较的森林图Figure 8 Forest plot for comparison of CRP between control group and test group after treatment

图9 报道治疗后FVC文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 9 Inverted funnel plot for publication bias of involved literatures reported FVC after treatment

3 讨论

COPD是临床常见的呼吸系统慢性炎性疾病之一，病程较长、治疗费用及患者病死率较高，疾病负担较重。近年来COPD发病率呈逐年上升趋势，据全球疾病负担研究项目数据显示，预计2020年COPD将位居全球因病死亡原因第3，位居全球疾病负担第5［20］。既往研究表明，合并PAH的COPD患者病死率较高，且PASP是COPD患者疾病进展的独立危险因素［21］。病理生理学研究表明，肺血管周围炎性细胞浸润是PAH的重要发病基础，长期反复发作的COPD及支气管周围炎症累及邻近肺小动脉可导致肺血管炎、管壁增厚、管腔狭窄、纤维化甚至完全闭塞，增加肺血管阻力，进而引发PAH。大环内酯类抗生素具有抗菌、抗炎、调节免疫等作用，其中阿奇霉素可通过抗菌机制降低气道细菌负荷，通过抗炎、调节免疫机制阻断气道慢性炎症，进而减少黏液分泌、抑制气道重塑、减轻肺损伤、控制临床症状及防止COPD急性加重。近年研究发现，他汀类药物不仅具有扩张血管、促进血管新生等作用，还具有改善内皮细胞功能、抑制炎性反应等作用，因此他汀类药物能有效减缓心肺血管重构、降低PAH［22］。WANG等［23］通过动物实验证实，辛伐他汀能有效改善吸烟大鼠肺结构和肺功能，防止肺血管重构，降低肺动脉压。

本Meta分析结果显示，试验组患者治疗后FVC、FEV1大于对照组，PaO2、SaO2高于对照组，PASP、PADP、CRP低于对照组，6MWD长于对照组，提示阿奇霉素联合辛伐他汀可有效改善COPD合并PAH患者心肺功能、动脉血气，降低PAH，减轻炎性反应。

综上所述，现有文献证据表明，阿奇霉素联合辛伐他汀能有效改善COPD合并PAH患者心肺功能、动脉血气，降低PAH，减轻炎性反应。但本Meta分析尚存在一定局限性：（1）纳入的文献数量较少，可能对结果产生影响；（2）纳入的文献方法学质量均为B级，存在较高的偏倚风险；（3）纳入的文献均未提及分配隐藏和盲法，结果可能存在选择和实施偏倚。因此，本Meta分析结果仍需大样本量、多中心、高质量RCT进一步证实。

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