颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄危险因素Meta分析

李倩 徐达 陈邓 朱丽娜 王海姣 谭戈 张宇 刘凌

颅内动脉粥样硬化性狭窄（简称颅内动脉狭窄）是缺血性卒中的重要原因［1⁃2］，其导致的缺血性卒中复发率远高于其他原因［3］。多项研究显示，血管内支架植入术可以有效降低缺血性卒中病残率、病死率和复发率，成为颅内动脉狭窄的重要治疗方法［4⁃6］，因此备受瞩目。但支架植入术后可能发生血栓形成、颅内出血、支架内再狭窄（ISR）和过度灌注等并发症，尤其是支架内再狭窄发生率较高［7］。近年来，国内外有多项研究探讨颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄的危险因素［8⁃23］，但研究结果不尽一致，需综合评价。本研究旨在系统评价颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄相关危险因素，以期为临床预防与治疗提供理论依据。

资料与方法

一、纳入与排除标准

1.纳入标准 （1）研究类型：国内外公开发表的关于颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄相关危险因素的回顾性临床研究。（2）研究设计：关于颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄相关危险因素的病例对照研究或队列研究，并分为颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄组（再狭窄组）和颅内动脉狭窄支架植入术后无再狭窄组（无再狭窄组）。（3）研究对象：均符合颅内动脉狭窄诊断标准［24］，并经数字减影血管造影术（DSA）证实，均行颅内动脉狭窄支架植入术。（4）暴露因素：3项及以上临床研究报道的暴露因素，且对各项暴露因素的定义基本相似，包括社会人口学特征，如性别、年龄、吸烟史；基础疾病，高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症；治疗情况，病变狭窄长度、病变部位、术后残留狭窄；支架类型，金属裸支架（BMS）、药物洗脱支架（DES）、自膨式支架（SES）、球囊扩张式支架（BES）。（5）结局指标：随访≥12个月出现颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄，支架内管腔直径狭窄≥50%或管腔直径较支架植入时减少＞20%定义为支架内再狭窄［9］。

2.排除标准 （1）横断面研究或者对原始研究的评述或综述。（2）重复发表的文献及其他重复报道的文献。（3）研究对象的纳入与排除标准不明确或不合理。（4）失访率过高或随访时间不符合研究设计。（5）结局指标不明确或为非量化指标如图像等。（6）Newcastle⁃Ottawa量表（NOS）评分 ＜6分的低质量文献。

二、文献检索

参照PRISMA原则［25］，采用预先设计的文献检索策略，分别以 intracranial artery，stent，restenosis，risk factors，predictors等英文词汇作为检索词，计算机检索美国国立医学图书馆生物医学信息检索系统（PubMed）、荷兰医学文摘（EMBASE/SCOPUS）、Cochrane图书馆等国外知名数据库收录的关于颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄相关危险因素的病例对照研究或队列研究，同时查阅纳入研究的参考文献以补充可能遗漏的相关临床研究。语种限制为英文。检索时间1990年1月1日-2017年8月1日。

三、文献筛选及数据提取

由两位相互独立的评价者根据纳入与排除标准筛选文献。首先，通过阅读文题和摘要，剔除重复、不符合纳入与排除标准的文献；其次，对可能纳入的文献进一步阅读全文并交叉核对结果；最后，对存在异议的文献，通过讨论或请第三位研究者协助解决分歧。对资料存疑或资料缺失的文献，通过与作者或通讯作者联系，尽可能获得确认或补充。对符合纳入标准的文献提取以下数据资料：（1）一般资料，包括文题、作者、来自国家或地区、发表日期等。（2）研究特征，包括研究对象（再狭窄组和无再狭窄组）一般资料、基线可比性以及相关危险因素［包括性别、年龄、吸烟史、高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、病变狭窄长度（≤10和＞10 mm）、病变部位（前循环和后循环）、术后残留狭窄（术后即刻支架部位狭窄率≥30%）、支架类型（金属裸支架和药物洗脱支架、自膨式支架和球囊扩张式支架）］、随访时间、失访人数和失访处理等。（3）结局指标，颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄。

四、质量评价

由两位相互独立的评价者采用NOS量表［26］评价所纳入的非随机对照临床试验的方法学质量水平。分别对研究对象的选择、组间可比性和暴露因素测量进行评价：（1）研究对象的选择，共4分，分为4项条目，即再狭窄组病例的确定是否恰当、是否具有代表性，无再狭窄组病例的选择和数量确定是否恰当。（2）组间可比性，共2分，1项条目，即研究设计和统计分析中再狭窄组与无再狭窄组的可比性。（3）暴露因素测量，共3分，分为3项条目，即暴露因素的确定、是否采用相同方法确定再狭窄组和无再狭窄组的暴露因素、有无应答率。总评分为9分，评分≥6分为高质量文献、＜6分为低质量文献。

五、统计分析方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。计数资料采用Mantel⁃Haenszel（M⁃H）模型以比值比（OR）表示，计量资料以均数差（MD）表示，区间估计以95%CI表示，效应量的检验水准均为α=0.05。各项研究之间的异质性检验采用χ2检验，异质性定量判断采用I2检验，当P＞0.100和I2≤50.000%时，无异质性，采用固定效应模型进行合并效应分析；当P≤0.100和I2＞50.000%时，存在异质性，分析其异质性来源，采用随机效应模型进行合并效应分析［27］。通过敏感性检验对Meta分析结果的稳定性进行评价：剔除试验设计异质性较高的文献，将固定效应模型与随机效应模型相互转换（P≤0.100和I2＞50.000%采用固定效应模型、P＞0.100和I2≤50.000%采用随机效应模型），并将

OR值变换为相对危险度（RR）值、MD值变换为标准化均数差（SMD）值重新计算95%CI，经上述转换后所得研究结论一致则表明Meta分析结果稳定，反之则不稳定。采用Egger法对所纳入文献的潜在发表偏倚进行检验，以P＞0.05为不存在发表偏倚。

结 果

一、文献检索结果

经过初步检索获得相关英文文献共计305篇，剔除重复文献69篇，经阅读文题和摘要，剔除不符合纳入标准文献189篇，进一步阅读全文剔除文献31 篇，最终纳入文献 16 篇［8⁃23］共计 1102 例患者（包括245例颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄患者和857例颅内动脉狭窄支架植入术后无再狭窄患者），均为高质量文献（NOS评分≥6分）。文献检索流程参见图1，所纳入文献的基线资料和质量评价参见表1。

二、Meta分析结果

1.性别对颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭 窄 的 影 响 有 7 项 临 床 研 究［8，13，15，17⁃18，22⁃23］共 纳 入508例患者（再狭窄组122例，无再狭窄组386例），各项研究之间不存在异质性（P=0.440，I2=0.000%），故采用固定效应模型进行合并效应分析。结果显示，再狭窄组与无再狭窄组患者性别差异无统计学意义（OR=0.750，95%CI：0.470～1.200；P=0.230）。

图1 文献检索流程图Figure 1 Flow chart of screening literatures.

2.年龄对颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭 窄 的 影 响 有 7 项 临床研究［8⁃10，15，17⁃18，22］包括年龄这一危险因素，仅 4 项临床研究［9，17⁃18，22］报道两组年龄的均数±标准差，故计算两组年龄的合并均数，共计纳入419例患者（再狭窄组105例，无再狭窄组314例）。各项研究之间不存在异质性（P=0.190，I2=37.000%），故采用固定效应模型进行合并效应分析。结果显示，再狭窄组与无再狭窄组患者年龄差异无统计学意义（MD=⁃0.970，95%CI：⁃3.180～1.250；P=0.390）。

3.吸烟史对颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再 狭 窄 的 影 响 有 7 项 临 床 研 究［8⁃9，11，13，15，17，22］纳 入584例患者（再狭窄组151例，无再狭窄组433例），各项研究之间存在异质性（P=0.020，I2=59.000%），故采用随机效应模型进行合并效应分析。结果显示，再狭窄组与无再狭窄组患者吸烟史比例差异无统计学意义（OR=1.260，95%CI：0.620～2.540；P=0.530）。

4.高血压对颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄的影响 有 8 项 临床研究［8⁃9，11，13，15，17⁃18，22］纳入630例患者（再狭窄组157例，无再狭窄组473例），各项研究之间不存在异质性（P=0.710，I2=0.000%），故采用固定效应模型进行合并效应分析。结果显示，再狭窄组与无再狭窄组患者高血压比例差异无统计学意义（OR=1.320，95%CI：0.860～2.040；P=0.210）。

表1 所纳入16项临床研究的一般资料和质量评价Table 1. Basic characteristics and quality assessment of included 16 studies

5.冠心病对颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄的影响 有 7 项临床研究［8⁃9，11，13，15，17，22］共纳入584例患者（再狭窄组151例，无再狭窄组433例），各项研究之间不存在异质性（P=0.780，I2=0.000%），故采用固定效应模型进行合并效应分析。结果显示，再狭窄组与无再狭窄组患者冠心病比例差异无统计学意义（OR=1.060，95%CI：0.670～1.680；P=0.810）。

6.糖尿病对颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄的影响 有 8 项临床研究［8⁃9，11，13，17⁃18，20，22］纳 入649例患者（再狭窄组153例，无再狭窄组496例），各项研究之间不存在异质性（P=0.070，I2=47.000%），故采用固定效应模型进行合并效应分析。结果显示，再狭窄组患者糖尿病比例高于无再狭窄组且差异有统计学意义（OR=1.880，95%CI：1.290～2.740，P=0.001；图2）。

图2 再狭窄组与无再狭窄组患者糖尿病比例比较的森林图Figure 2 Forest plot for comparison of the proportion of patients with diabetes between ISR group and non⁃ISR group.

图3 再狭窄组与无再狭窄组患者病变狭窄长度＞10 mm比例比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of lesion stenosis length ＞10 mm between ISR group and non⁃ISR group.

7.高脂血症对颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄的影响 有 8 项临 床研究［8⁃9，11，13，15，17⁃18，20］共计纳入623例患者（再狭窄组152例，无再狭窄组471例），各项研究之间不存在异质性（P=0.760，I2=0.000%），故采用固定效应模型进行合并效应分析。结果显示，再狭窄组与无再狭窄组患者高脂血症比例差异无统计学意义（OR=1.010，95%CI：0.650～1.570；P=0.950）。

8.病变狭窄长度对颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄的影响 有 3 项临床研究［11，13，23］共纳入195例患者计199个病灶（再狭窄组40例计42个病灶，无再狭窄组155例计157个病灶），各项研究之间不存在异质性（P=0.390，I2=0.000%），故采用固定效应模型进行合并效应分析。结果显示，再狭窄组患者病变狭窄长度＞10 mm比例高于无再狭窄组且差异有统计学意义（OR=3.550，95%CI：1.160～10.850，P=0.030；图3）。

9.病变部位对颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再 狭 窄的影响 有 9 项临 床研究［9⁃10，12⁃13，15，17⁃18，22⁃23］共纳入705例患者计709个病灶（再狭窄组181例计183个病灶，无再狭窄组524例计526个病灶），各项研究之间不存在异质性（P=0.150，I2=33.000%），故采用固定效应模型进行合并效应分析。结果显示，再狭窄组患者前循环病变比例高于无再狭窄组且差 异 有 统 计 学 意 义（OR=1.680，95%CI：1.170～2.420，P=0.005；图4）。

10.术后残留狭窄对颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄的影响 有 5 项临床研究［8，15⁃16，20，23］共计纳入232例患者（再狭窄组50例，无再狭窄组182例），各项研究之间不存在异质性（P=0.120，I2=46.000%），故采用固定效应模型进行合并效应分析。结果显示，再狭窄组患者术后残留狭窄率≥30%比例高于无再狭窄组且差异具有统计学意义（OR=3.290，95%CI：1.460 ～ 7.410，P=0.004；图5）。

图4 再狭窄组与无再狭窄组患者前循环病变比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of anterior circulation lesions between ISR group and non⁃ISR group.

图5 再狭窄组与无再狭窄组患者术后残留狭窄率≥30%比例比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of postoperative residual stenosis≥ 30%between ISR group and non⁃ISR group.

图6 再狭窄组与无再狭窄组患者使用金属裸支架比例比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of the proportion of BMS between ISR group and non⁃ISR group.

11.支架类型对颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄的影响 （1）金属裸支架与药物洗脱支架的比较：有 3 项临床研究［11，19⁃20］共纳入 182 例患者（再狭窄组33例，无再狭窄组149例）比较使用金属裸支架与药物洗脱支架后支架内再狭窄率，各项研究之间不存在异质性（P=0.670，I2=0.000%），故采用固定效应模型进行合并效应分析。结果显示，再狭窄组患者使用金属裸支架比例高于无再狭窄组且差异有统计学意义（OR=4.290，95%CI：1.130～16.260，P=0.030；图6）。（2）自膨式支架与球囊扩张式 支 架 的 比 较：有 4 项 临 床 研 究［14，17，19，21］共 计纳 入412例患者（再狭窄组77例，无再狭窄组335例），比较使用自膨式支架与球囊扩张式支架后支架内再狭窄率，各项研究之间不存在异质性（P=0.420，I2=0.000%），故采用固定效应模型进行合并效应分析。结果显示，再狭窄组与无再狭窄组患者使用自膨式支架比例差异未达到统计学意义（OR=1.370，95%CI：0.800 ～ 2.350，P=0.250）。

三、敏感性分析

将各项危险因素对颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄影响的评价结果中固定效应模型与随机效应模型相互转换、OR值与RR值或MD值与SMD值变换，研究结论仍一致，表明Meta分析结果稳定（表2）。

表2 效应模型相互转换和统计量值变换后的敏感性分析Table 2. Sensitivity analysis of interconversion between fixed effects model and random effects model,and exchange of statistic values

四、发表偏倚

Egger法显示，进行自膨式支架与球囊扩张式支架比较的文献存在发表偏倚（P=0.019），而进行性别、年龄、吸烟史、高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、病变狭窄长度、病变部位、术后残留狭窄率、金属裸支架与药物洗脱支架比较的文献均不存在发表偏倚（P＞0.05），可以忽略发表偏倚对研究结果的影响。

讨 论

血管内支架植入术是颅内动脉狭窄的重要治疗方法，但术后支架内再狭窄是影响其远期疗效的主要并发症［28］。目前，支架内再狭窄机制尚不明确，现有观点认为可能与早期血管弹性回缩、附壁血栓形成、晚期血管重塑和内膜过度增生有关［29］。为有效预防支架内再狭窄，应从其危险因素入手，明确危险因素有利于优化介入治疗指征，调整随访时间和制定相应策略。本Meta分析显示，糖尿病、病变狭窄长度＞10 mm、前循环病变、术后残留狭窄≥30%和使用金属裸支架是发生支架内再狭窄的危险因素，而性别、年龄、吸烟史、高血压、冠心病、高脂血症、使用自膨式支架并非支架内再狭窄的危险因素。

糖尿病是支架内再狭窄的最重要危险因素［30］，其与支架内再狭窄相关的指标包括糖化血红蛋白（HbA1c）和胰岛素抵抗。血糖水平升高可以导致血管内皮功能障碍，生长因子功能障碍，血小板粘附聚集作用增强，脂质更易沉积于血管壁［31］；同时，在高水平胰岛素状态下，丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）激活，促进血管内膜过度增生［32］，导致支架内再狭窄的发生。有研究显示，支架植入术患者早期进行胰岛素抵抗治疗可以降低支架内再狭窄发生率［33］。因此，积极控制血糖、治疗胰岛素抵抗是降低支架内再狭窄发生率的有效措施。

在血管因素方面，本Meta分析显示，病变狭窄长度和病变部位均可以影响支架内再狭窄发生率。病变狭窄长度越长、支架内再狭窄发生率越高，因此，在选择病例时，对病变狭窄长度＞10 mm的患者应谨慎，除手术难度增加外，支架内再狭窄发生率亦升高［34］。前循环病变患者支架内再狭窄发生率高于后循环病变患者，Turk等［10］认为，颈内动脉颅内段尤其是床突段狭窄患者术后支架内再狭窄发生率较高，故不适宜行自膨式支架植入术。

支架选择方面，支架类型和术后残留狭窄率均可以影响支架内再狭窄发生率。与金属裸支架相比，药物洗脱支架对血管内皮细胞增生的抑制作用相对持久［35］，预防支架内再狭窄的作用较明显。本Meta分析显示，再狭窄组患者使用金属裸支架比例高于无再狭窄组，提示使用金属裸支架的患者支架内再狭窄发生率高于使用药物洗脱支架患者。但使用药物洗脱支架的患者术后需长期服用大剂量抗血小板药，可能增加出血风险［36］，而其所释放的药物对脑组织是否安全尚待进一步研究［37］。本Meta分析显示，再狭窄组患者术后残留狭窄率≥30%比例高于无再狭窄组，提示术后残留狭窄率较高的患者支架内再狭窄发生率较高。研究显示，术后残留狭窄率每增加1%，支架内再狭窄危险度增加1.09倍［38］，因此，对于术后残留狭窄率≥30%的患者应加强随访观察。

本Meta分析对近年关于颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄的病例对照研究和队列研究进行全面筛选和评价，并进行系统分析，以求更加全面地认识这些危险因素对支架内再狭窄的影响。尽管对支架内再狭窄多种相关危险因素进行综合分析，以期通过扩大样本量减少单项研究的偏倚，但是本Meta分析为二次评价，其论证强度受到纳入研究质量等诸多因素的影响，故结论存在一定局限性。纳入文献为病例对照研究和队列研究，其论证强度亦受到一定影响。在危险因素的各类型研究中，随机对照试验（RCT）论证强度最高，但是由于存在样本量、病程、伦理学等因素的影响，所以在危险因素研究中随机对照试验可行性较差。本Meta分析显示吸烟危险因素各项研究之间存在一定异质性，可能由于各项研究对吸烟的定义存在一定差异，因研究数量不足，故未能进行亚组分析，导致各项研究之间存在异质性，因此对这一结论的应用应谨慎。

综上所述，术前和术后危险因素的控制以及支架类型的选择是预防颅内动脉狭窄支架植入术后支架内再狭窄的基本措施，临床应规避相关危险因素，进一步减少支架内再狭窄的发生。

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