局部应用多西环素治疗轻型复发性阿弗他溃疡的临床疗效观察

陈 光 张子川 谭晓蕾 方会清 赵 然

复发性阿弗他溃疡（recurrent aphthous ulcer，RAU）是临床最常见的口腔黏膜疾病之一，发病率高达25%，大多数患者随年龄增长病变发作频率和严重程度逐渐减小。依据溃疡大小、深浅及数目不同分为轻型、重型和疱疹样溃疡3种，其中轻型复发性阿 弗 他 溃 疡 （minor recurrent aphthous ulcer，MiRAU）约占80%，发作时常伴有剧烈的烧灼痛感，且无明确的病因和特定的组织病理学特征，故治疗方法大多数是以缓解疼痛，抑制局部的免疫反应，预防继发性感染，促进溃疡愈合为主[1～5]。

盐酸多西环素属于半合成四环素类抗生素，抗菌活性比四环素强2～4倍，具有强效、长效的特点，且无明显肾毒性[6]。近年国外文献研究认为，盐酸多西环素具有抑制前列腺素合成、抑制白细胞、抑制胶原酶和明胶酶的特性[7]，局部应用后可加速促进溃疡愈合。本研究临床随机选取148例确诊为MiRAU患者，局部应用盐酸多西环素糊剂及安慰剂，对比观察患者受损黏膜修复及疼痛缓解的疗效差异。

资料和方法

1.病例选择：选取2016年3月～2017年5月来我科确诊为轻型复发性阿弗他溃疡（minor recurrent aphthous ulcer，MiRAU）患者148例，男性 76例，女性72例，年龄18～65岁（34.42±11.17岁）。纳入标准：①患者每年无明显原因的溃疡至少发作3次。②溃疡发生48小时内就诊，本次发病至就诊前未经任何治疗，且1月内未服用任何治疗RAU的药物。③女性患者均未在怀孕期或哺乳期。④无其他口腔黏膜疾病。⑤3个月内未服用甾类及免疫抑制类药物。⑥无四环素类药物过敏史。⑦肝肾功能及血常规检查均无异常。⑧无全身系统性疾病。

2.实验方法：本研究采用双盲随机对照的方法。根据随机数字表，对首次来我科就诊的患者，分别选用A药（盐酸多西环素片，哈药集团制药四厂，国药准字H23020210）或B药（安慰剂，本医院药剂科制备），并记录。须先将A药（或B药）片剂研磨成粉末状备用，应用前可用无菌水调匀成糊状。治疗前嘱患者用洗必泰溶液漱口，保持口腔清洁，拭干溃疡面，将糊状的A药或B药均匀涂覆在溃疡表面，嘱患者禁水禁食2小时。预约患者在第3天、第5天时复诊，再次将糊状A药（或B药）涂覆于溃疡表面。告知痊愈患者若溃疡复发，仍需48小时内来院，随机选择分组后治疗方法同前，但两次间隔时间至少30天，期间局部应用利多卡因气雾剂（利舒卡，上海信谊药厂有限公司，国药准字H10920107）缓解疼痛。溃疡愈合后检测患者血常规及肝肾功能，治疗过程中患者如有任何不适感或不良反应，酌情对症处理，并予以记录。

3.观察指标：①溃疡持续时间（Duration）：从口腔黏膜出现溃疡前驱症状开始，直到黏膜恢复正常为止，所经历的时间即为溃疡持续时间。②溃疡面积（Ulcer Size）：用牙周探针测量溃疡的最长径（maximum diameter，MD） 及其垂直径（vertical diameter，VD）长度，将MD与VD相乘所得即为溃疡面积。分别在就诊的第1，3，5天记录溃疡面积。③疼痛（Pain）：采用视觉模拟评分量表（visual analogue scale，VAS）来对患者的疼痛程度进行量化评分。该量表是在纸上画一条长10cm（100mm）的直线，其中0为完全无痛，100为极重度疼痛。患者根据自己的主观感受在直线上某一点作标记，该点数值即为患者VAS得分。一周内（7天）患者每天均需记录VAS评分。

4.统计分析:采用SPSS19.0软件进行数据处理，所得结果均以均数±标准差（χ±s）表示。运用单因素方差分析（one-way ANOVA）和t检验进行统计学分析，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

1.两组患者性别、年龄，发病部位、发病次数及初始病损面积均无统计学差异性（P＞0.05），其后所测数值相互间具有可比性。所有患者黏膜溃疡病变均达到临床愈合，未见出现肝肾功能异常，明显不适感或不良反应者。

2.实验组患者口腔溃疡持续时间为5.32±1.46天，显著少于对照组（8.93±2.14天，t＝16.933，P＝0.000＜0.05）

3.两组患者口腔内轻型阿弗他溃疡的面积见表1。其中，首次测量所得的溃疡面积（D1）组间无统计学差异（P＝0.214＞0.05），而实验组的 D3、D5显著小于对照组（P＝0.000＜0.05）。好转率（improvement rate，IR）定义为对照组D3、D5的IR分别为1.75%、36.15%，而实验组D3、D5的IR分别为40.02%、63.62%。

表1 两组患者口腔内阿弗他溃疡的面积（mm2）

4.两组患者对溃疡疼痛程度的VAS评分见表2。其中，患者首次就诊时VAS值（V1）组间无统计学差异（P＝0.114＞0.05），之后的6天实验组患者的VAS显著低于对照组（P＝0.000＜0.05）。好转率（IR）定义为第2，3，4，5，6，7天时，对照组患者的主观感受 IR分别为8.32%，11.45%，37.68%，54.72%，72.20%，78.80%；而实验组患者的主观感受IR分别45.57%，69.38%，85.09%，92.51%，96.55%，98.11%。

表2 VAS评分（mm）

讨 论

复发性阿弗他溃疡（RAU）又称复发性阿弗他性口炎，是一种最常见的周期性发作的口腔黏膜疾病，好发于唇、颊、舌、口底、软腭等非角化黏膜。其典型临床表现是圆形或椭圆形凹陷状浅表性溃疡，表面覆有一层灰黄色假膜，边界清晰，有剧烈的灼烧痛感，严重影响患者的精神状态和生活质量。近年研究认为免疫因素、遗传因素、精神因素、细菌或病毒感染、营养缺乏、食物或药物过敏、局部创伤等均是诱发的相关病因，是多种因素综合作用的病理结果。临床药物治疗主要分为局部应用抗炎药、镇痛药、甾类药、中药制剂等和全身系统性应用免疫类、糖皮质激素类等两种方法[8～14]，应首选局部治疗，它可显著迅速缓解患者疼痛程度、减小溃疡面积、加速溃疡愈合，最大限度避免并发症的发生。

Häyrinen-Immonen R等[15]通过对活体组织的病理学研究发现，在口腔黏膜溃疡周边的结蹄组织中存在着大量的胶原酶，其主要来源于溃疡中心坏死区组织下方的中性白细胞，说明胶原酶可能对溃疡的形成具有十分重要的意义。Ylikontiola L等[16]研究显示，间质胶原酶 [基质金属蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）和 MMP-8]能够降解口腔黏膜组织中的Ⅰ型和Ⅲ型胶原，进而破坏局部的软组织。本研究将糊状盐酸多西环素，涂覆于溃疡表面，旨在充分发挥盐酸多西环素具有的抗菌性和抑制中性白细胞及胶原酶的特性，同时对局部黏膜提供一种机械保护，加速溃疡愈合。结果显示实验组患者口腔溃疡持续时间为5.32±1.46天，显著少于对照组（8.93±2.14天，P＜0.05），实验组患者第3天时口内溃疡面积IR为40.02%，患者VAS的IR为69.38%；而对照组溃疡面积IR为1.75%，VAS的IR为11.45%。实验组患者第5天时口内溃疡面积IR为63.62%，患者VAS的IR为92.51%；而对照组溃疡面积IR为36.15%，VAS的IR为54.72%，表明随着时间的延长，两组溃疡面积及患者主观疼痛度均有明显的改善，但实验组明显优于对照组（P＜0.05）。

本研究中我们将痊愈患者溃疡复发后再次局部用药间隔时间设置为30天，并重新随机选择分组，目的是为了给予机体充足的药物代谢时间，防止出现药物的交互影响，增加实验的科学严谨性和可信性。综上所述，局部应用盐酸多西环素符合病变的药物治疗原则，能够有效的促进溃疡愈合，减轻患者疼痛度，发挥其对组织胶原的特有保护作用，防止软组织损伤，促进黏膜创伤面迅速修复愈合。作者认为该药物对于重型、疱疹型溃疡以及其他口腔黏膜疾病所致的溃疡也应具有一定的疗效，尚有待进一步的深入推广研究。

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