NPC1基因突变致小婴儿尼曼-匹克病1例

王丹丹，程亚颖

（河北省人民医院 儿科，河北 石家庄 050051）

1 临床资料

患儿男性，1月12天。主诉：皮肤、黏膜黄染1个月余。查体：营养欠佳，全身皮肤黄染，无光泽，巩膜黄绿色，心肺查体无明显异常，腹澎隆，肝于肋下3.5 cm处扪及，质稍韧，边缘钝，脾于肋下约3.4 cm可触及，质中等，边缘钝，四肢肌张力尚可，吸吮、吞尚协调。辅助检查：肝功能TBIL：151.6 μmol/L、DBIL：118.5 μmol/L。血、尿及大便常规均无异常。肝胆动态显像结果示，肝外胆道通畅。TORCH抗体检测、肝炎相关病毒均阴性。腹部彩超示肝脾大。经保肝、消炎利胆治疗，皮肤黏膜黄染无减轻，肝脾进行性肿大。行外显子二代测序检测结果示，患儿NPC1基因c.2972-2973delAG和c.3382-3399del18 2个片段发生杂合变异，患儿父亲携带1个NPC1基因的杂合变异（c.2972-2973delAG位点），患儿母亲携带NPC1基因的杂合变异（c.3382-3399del18）（见图1～3），确诊尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）。家长放弃治疗，自动出院。后随访患儿出院后出现巩膜发蓝，腹泻、大便蓝色，于10个月龄死亡。

图1 受检者NPC1基因位点检测

图2 受检者之母NPC1基因位点检测

图3 受检者之父NPC1基因位点检测

2 讨论

2.1 概述

NPD系常染色体隐性遗传的先天性脂代谢紊乱性疾病，主要特点是神经鞘磷脂及胆固醇在单核-巨噬细胞系统和神经系统中大量沉积，形成特征性的泡沫细胞（尼曼-匹克细胞），导致内脏肿大、神经细胞死亡及白质髓鞘脱失等。临床特征包括肝脾肿大、肺功能不全和（或）中枢神经系统受损[1]。

2.2 临床表现

尼曼-匹克病临床表现多样，可分为5型（A～E型）：A型（急性神经性），起病多在生后3～6个月，常表现为厌食呕吐、肝脾肿大、肌张力低及智力运动进行性减退等，严重可引起失聪、失明，或伴有贫血、恶病质，多因继发感染于学龄期前死亡。B型（慢性非神经型），多于婴幼儿或儿童期起病，病程进展相对缓慢，临床主要表现为肝脾肿大、脾功能亢进及肝功能和血脂异常等，无神经系统受损表现，智力运动发育正常。A型和B型均是位于第11号染色体（11p15）上SMPD1基因突变，使其编码的酸性鞘磷脂酶（ASM）活性低下或缺乏，导致鞘磷脂不能有效降解，堆积在肝脾、淋巴结、肾上腺皮质及骨髓中，形成富含脂质的尼曼-匹克细胞[2]。C型（慢性神经病型）自围产期至成人期均可发病，表现在内脏、神经、精神3大系统。内脏症状常见于4岁以下患儿，多表现为胆汁淤积性黄疸、进行性肝脾肿大[3]。神经症状常见于4岁以上的患儿[4]，多表现为智能减退，构音、吞咽障碍，痫样发作，进行性共济失调及易跌跤等。精神症状多见于青少年及成人期，表现为偏执妄想、幻觉、认知障碍及攻击行为等。D型（Nova-Scotia型）具有与C型等位的缺陷基因，临床表现与C型相似，但病程进展缓慢，多数患儿发病于2～4岁。C型或D型是同时伴有第18号染色体（18q11）上NPC1和（或）第14号染色体NPC2基因突变，引起胆固醇转运障碍[5]，使游离胆固醇在组织细胞内大量沉积。E型（成人非神经病型）极为少见，起病隐匿，表现为不同程度的肝脾肿大，智力正常，无神经系统受损表现。

2.3 诊断

NPD发病率低，易造成漏诊、误诊，其诊断需全面的了解病史，细致的体格检查，以及相关的实验室检查。临床疑似NPD的要点包括：①持续性黄疸、肝脾肿大；②精神运动发育迟缓或倒退；③其他系统相关表现，如：病因不明的失聪、失明，皮肤樱桃红斑，骨、关节疼痛或畸形等。确诊需要骨髓检查，肝脾、淋巴结活检及基因检测，有条件可行神经鞘磷脂酶活性的测定。该患儿新生儿期发病，以胆汁淤积、进行性肝脾肿大为主要表现，肝胆动态显像、TORCH抗体检测、肝炎病毒均无异常，为避免骨髓穿刺、淋巴结活检等有创操作，行基因检测。根据临床表现及基因检测结果，患儿确诊为尼曼-匹克病（C型）。

2.4 治疗

NPD尚无特异、疗效确切的方法，主要采用对症支持治疗。随着近年来国内外对该病的探索研究，有新的治疗方法逐渐在临床上应用。在欧盟、巴西等地区，美格鲁特（Miglustat）已作为治疗NPC型的首选药物，其可稳定并改善NPD-C患者的神经系统症状，延长预期寿命[6-7]，且如能在神经系统症状出现之前开始使用，预后更好[8]。美国有报道提出用酶替代治疗NPD-B型患者，其动物模型为用重组人ASM替代治疗ASM基因敲除的小鼠，结果显示肝脾肺神经鞘磷脂含量降低，但神经系统症状无改善[9]，适合用于非神经型尼曼-匹克病的治疗。

尼曼-匹克病作为一类发病罕见的代谢性疾病，临床表现多样，小婴儿症状不典型时，诊断尤其困难，要求临床医生应全面询问病史、详细体格检查，尽量完善相关检查，避免漏诊、误诊。本例患儿采用二代测序技术对相关疾病行早期筛查，检测出致病基因NPCI，明确诊断。二代测序技术可对疾病相关致病基因进行高通量测序，突变基因的检出率高，对于临床遗传异质性高的疾病，有利于早期筛查及诊断，尽早治疗。

参 考 文 献：

[1] SCHUCHMAN E H. Desnick RJ Types A and B Niemann-Pick disease[J]. Mol Genet Metab, 2017, 120(1/2): 27-33.

[2] STERN G. Niemann-Pick’s and Gaucher’s diseases[J].Parkinsonism Relat Disord, 2014, 20(Suppl 1): S143-S146.

[3] 胡亚美, 杨艳玲, 尼曼-匹克病[M] //胡亚美, 江载芳, 申昆玲,主编,诸福棠实用儿科学. 第8版. 北京: 人民卫生出版社,2015: 2304-2305.

[4] MENGEL E, PINEDA M, HENDRIKSZ C J, et al. Differences in Niemann-Pick disease Type C symptomatology observed in patients of different ages[J]. Mol Genet Metab, 2017, 120(3): 180-189.

[5] SUZUKI O, ABE M. Secondary sea-blue histiocytosis derived from Niemann-Pick disease[J] J Clin Exp Hematop, 2007, 47(1): 19-21.

[6] PATTERSON M C, VECCHIO D, PRADY H, et al. Miglustal for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study[J]. Lancet Neurol, 2007, 6(9): 765-772.

[7] 任守臣, 尼曼匹克病C型诊疗新进展[J]. 中国当代儿科杂志,2015, 17(5): 533-538.

[8] DI ROCCO M, DARDIS A, MADEO A, et al. Early miglustat therapy in infantile Niemann-Pick disease type C[J]. Pediatr Neurol, 2012, 47(1): 47-43.

[9] MIRANDA S R, HE X, SIMONARO C M, et al. Infusion of recombinant human acid sphingomyelinase into Niemann-Pick disease mice leads tu visceral,but not neurological, correction of the pathophysiology[J]. FASEB, 2000, 14(13): 1988-1995.