过氧化物酶体增殖物激活受体β在心血管代谢性疾病中的作用

刘森 王丹 蔡国才 王沛坚

[摘要] 心血管代谢性疾病患病率及死亡率持续攀升，严重威胁人类健康。过氧化物酶体增殖物激活受体β（PPARβ）及其配体具有抗炎、抗氧化应激及改善糖、脂代谢的作用，即展现出心血管保护及代谢调节的作用。本文就PPARβ及其配体在降低血压、抗动脉粥样硬化、改善内皮功能、逆转心肌细胞肥大、改善胰岛素敏感性以及预防肥胖等方面进行综述，为同行进一步挖掘PPARβ对心血管代谢性疾病的防治价值提供参考。

[关键词] 过氧化物酶体增殖物激活受体β；心血管代谢疾病；炎症；氧化应激

[中图分类号] R541 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（b）-0032-05

[Abstract] The prevalence and mortality rate of cardiometabolic diseases continue to rise， which seriously threaten humans health. Peroxisome proliferator activated receptor β （PPARβ） and its ligands has the role of anti-inflammatory， anti-oxidative stress and improving the metabolism of glucose and lipid， that is to show the role of protecting cardiovascular and adjusting metabolism. In this paper， PPARβ and its ligands were reviewed in the aspects of lowering blood pressure， anti-atherosclerosis， improving endothelial function， reversing cardiomyocyte hypertrophy， improving insulin sensitivity and preventing obesity， to provide a reference for colleagues to further dig the prevention and treatment value of PPARβ on cardiovascular disease.

[Key words] Peroxisome proliferator activated receptorβ； Cardiometabolic diseases； Inflammation； Oxidative stress

心血管疾病仍是人类死亡的主要原因。每年有1750万人死于心血管疾病，约占全球死亡人数的31%[1]。我国心血管病死亡率居于首位，高于肿瘤和其他疾病，占居民疾病死亡构成的40%以上。高血压（患病率25.2%）、糖尿病（DM）（患病率10.9%）、肥胖（患病率32.3%）等心血管病的危险因素相互促进，导致我国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段，此外相关的医疗支出快速增长，已成为重要的公共卫生问题[2-4]。

炎症与氧化应激被认为是心血管代谢病发生、发展的共同基础。过氧化物酶体增殖物激活受体β（PPARβ）又称为过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ），参与了炎症、氧化应激、胰岛素抵抗（IR）等过程[5]，激活PPARβ可降低血压、抗动脉粥样硬化（AS）、改善内皮舒张功能、改善胰岛素敏感性、预防肥胖以及逆转心肌细胞肥大，关于PPARβ及其配体的研究已经成为近年的热点[6-7]。本文就PPARβ及其配体的相关研究进行综述，为同行提供参考。

1 PPARβ的功能

PPARs是一类配体活化的核转录因子，分为α、β和γ3个亚型。PPARβ分布广泛，在心脏、血管、脂肪等组织中均有表达。有研究表明[8]PPARβ在结肠癌、乳腺癌和肺癌中均有保护作用。PPARβ可作为生理和免疫过程中的关键调节器，皮肤损伤后的修复工具[9]。局部应用PPARβ配体可防治化学诱导的皮肤癌[10]。此外，PPARβ可在脊髓损伤后发挥抗炎和神经保护作用[11]。近年发现，PPARβ血管特异性过表达诱导心肌血管快速生成，激活PPARβ可发挥急性舒张血管的作用[12]。激活PPARβ可治疗DM及肥胖等疾病，提示PPARβ具有心血管保护及代谢调节的作用。

2 PPARβ在心血管代谢系统中的作用

2.1 PPARβ在高血压中的作用

自2011年开始，PPARβ在高血压中的作用逐渐被揭开。炎症和氧化应激在与高血压相关的血管损伤中起关键作用[13]，PPARβ激动剂GW0742治疗遗传性自发型高血压大鼠表明，激活PPARβ可降低血压。这可能通过降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶介导的超氧阴离子的产生，增加NO的生物活性实现。这与内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和蛋白激酶B通路的上调及微囊蛋白-l表达下降使细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）活性下降，与G-蛋白信号转导调节子4/5（RGS4/5）表达上调有关。在盐皮质激素诱导的高血压模型中再次证实激活PPARβ可拮抗高血压，但需20 mg/kg，其机制为激活PPARβ上调RGS5表达，降低NADPH氧化酶介导的超氧阴离子的生成，增加抗氧化酶活性，进而增加NO水平，发挥舒张血管作用而降低血压[14]。GW0742在血管紧张素Ⅱ（Ang-Ⅱ）诱导的小鼠血压升高模型中也具有抗高血压效应，并且是第1次提出PPARβ活化可降低交感神经活性，同时激活大脑和血管中PPARβ，可上调RGS5表达，从而抑制Ang-Ⅱ介导的相关信号激活，降低血压[15]。Toral等[12]综述了PPARβ激动剂抗高血壓的作用和分子机制，通过上调RGS5，拮抗炎症与氧化应激，舒张血管，改善内皮功能，降低交感神经兴奋和血管收缩反应。

2.2 PPARβ在AS形成中的作用

炎症被认为是AS发生的机制之一，PPARβ调节肥大细胞、内皮细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞等多种细胞表型，发挥抗炎作用[16]。细胞泡沫化是AS形成的起始环节，以LPS和ox-LDL刺激RAW264.7细胞建立细胞泡沫化模型，并分别用PPARβ激动剂和抑制剂干预，进而检测AS相关炎症因子的表达，发现激活PPARβ可抑制泡沫细胞形成而抗AS[17]。但也有研究表明PPARβ激动剂可能与AS并无明显相关性。曾有研究指出PPARα和PPARγ激动剂抑制腹腔巨噬细胞泡沫细胞的形成，将可能成为抗AS的药理学机制[18]。

2.3 PPARβ对血管功能的调节

早期研究表明[19]，PPARβ激动剂介导血管舒张部分依赖于NO，与激活PI3K-Akt-eNOS通路有关。以GW0742孵育人脐静脉内皮细胞发现，其可防止高糖诱导的NO减少，保护高糖损伤的胰岛素Akt-eNOS通路[20]。也有研究表明，PPARβ激活降低NADPH氧化酶活性氧和内皮素生成，从而增加NO的生物利用度，修复1型DM大鼠血管内皮功能[21]。及后多个研究结果都提示激活PPARβ可改善内皮功能，但信号通路却有不同。Toral等[22]报道激活PPARβ可恢复脂质诱导的内皮功能障碍，主要通过上调肉碱脂酰转移酶-1，降低蛋白激酶C介导的活性氧产生，促进eNOS磷酸化实现。PPARβ活化通过解偶联蛋白2改善LPS诱导的内皮舒张功能障碍。激活PPARβ还通过诱导丙酮酸脱氢酶激酶4表达，减轻血管氧化应激和保护电压门控KV7钾离子通道功能，从而舒张高糖作用下的冠状动脉[23]。以GW0742治疗狼疮小鼠的实验中发现，PPARβ可降低血浆抗双链DNA抗体，发挥靶组织抗炎和抗氧化作用，可以作为系统性红斑狼疮及相关血管损伤治疗的靶点[24]。此外，PPARβ激动剂还可通过抑制血管平滑肌细胞增殖和促进血管再内皮化，进而实现改善血管功能的作用[25]。

2.4 PPARβ与心脏重构

Eleftheria等[26]研究发现，PPARβ激动剂GW0742可通过降低氧化应激水平，抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，减轻心肌细胞损伤，从而改善心肌重构。PPARβ信号和MMPs抑制之间的关联可能是研究氧化应激引起心功能不全的一个新方向。Chang等[27]在一项接受替米沙坦治疗的DM患者的前瞻性队列研究和链脲佐菌素诱导1型DM大鼠动物模型中证实，替米沙坦能激活内源性PPARβ，通过上调转录活化因子3（STAT3）的表达，对抗结缔组织生长因子/MMP9在高血糖环境诱导的心肌纤维化。上述研究发现阐明了替米沙坦对左心室结构和功能恢复的有益作用。在主动脉弓缩窄手术诱导的压力超负荷小鼠模型中，黄芩苷可使PPARβ表达上调，抑制心肌细胞凋亡，心肌纤维化及心肌肥厚，从而减轻压力负荷引起的心功能不全和心室重构[28]。

2.5 PPARβ在DM中的作用

Daoudi等[29]在人源细胞和小鼠的实验中发现，PPARβ活化增加胰高血糖素样肽-1（GLP-1）表达。PPARβ激动剂，尤其是與二肽基肽酶IV抑制剂组合时为2型DM患者提供了一个新的治疗方法。也有研究报道PPARβ激活通过上调GLP-1受体表达，保护棕榈酸诱导的胰岛β细胞凋亡[30]。PPARβ在脂肪细胞、胰岛β细胞、骨骼肌细胞和肝细胞等均有表达，可影响小鼠胰岛细胞的数量和胰岛素的分泌，展现了其预防IR和2型DM的潜力[31]。IR往往先于2型DM出现[32]，研究结果表明，PPARβ激活可通过抑制ERK1/2和阻止信号转导和STAT3-热休克蛋白90结合，防止IL-6诱导的STAT3的活化，这可能有助于防止细胞因子诱导的脂肪细胞IR。在骨骼肌细胞中，PPARβ可通过激活AMPK阻止内质网应激，炎性反应和IR。肉桂醛可通过PPARγ辅激活因子-1α和PPARβ促进葡萄糖转运子4的表达，从而刺激线粒体生物合成，使患者在IR引起的2型DM等代谢性疾病的治疗中获益[33-34]。

2.6 PPARβ对肥胖的影响

研究显示PPARβ在白色脂肪组织中有表达，替米沙坦等相关激动剂被用来治疗肥胖。有学者发现高脂饮食组小鼠的白色、棕色脂肪组织中PPARα、β和γ表达下降，从而导致葡萄糖摄取受损，产热不足[35]。替米沙坦可通过提高PPARs基因及蛋白在脂肪组织中的表达，治疗饮食诱导的肥胖小鼠，同时具有改善炎症，IR的效应。Ming等[36]构建了锌指并列基因1（JAZF1）过表达载体和合成了JAZF1小干扰RNA（JAZF1 siRNA），然后转染脂肪酸诱导的脂肪细胞。结果表明，JAZF1可通过上调PPARβ表达，进而激活内脂素转录，可改善脂代谢紊乱、治疗肥胖。Derosa等[37]也提出PPARβ的过度表达可防止肥胖和降低心肌细胞的脂质储备，即使对于高脂饮食的病人，也同样有效。

3 小结与展望

PPARβ在体内组织中广泛表达，在炎性反应、氧化应激、IR中发挥重要作用，展现出心血管保护和代谢调节的作用。激活大脑和血管中PPARβ，可调节体内的炎性反应，抑制相关炎症因子的表达，从而降低血压。PPARβ可抑制炎性反应及单核细胞、平滑肌细胞等泡沫化，发挥抗AS的作用。血管内皮细胞PPARβ活化，可拮抗氧化应激，从而改善血管内皮功能。在心肌细胞中，PPARβ可通过抑制炎症因子表达，防止心肌细胞的损伤及凋亡，改善心脏重构。在脂肪细胞、胰岛β细胞、骨骼肌细胞和肝细胞中PPARβ防止线粒体氧化应激损伤，改善IR，从而预防DM。在白色脂肪组织中PPARβ可改善炎症，IR，预防肥胖。目前研究表明，PPARβ在心血管多种代谢性疾病中均发挥积极作用，但是关于其在细胞泡沫化、AS中的表达和作用尚存在不同的见解，仍需要进一步研究证实。但总的来说，目前的研究结论充分肯定了PPARβ在机体心血管代谢系统中的积极意义，可能为心血管代谢病的一个重要靶点。

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