自体骨植骨联合抗结核药物局部缓释治疗脊柱结核的效果及对脊髓神经损伤的改善作用

李洋，王红旭，彭立彬

（首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京 100038）

脊柱结核是临床常见的肺外结核，致残率较高。国内外主张脊柱结核治疗以抗结核为主，手术为辅助手段[1]。目前临床关于手术结合抗结核药物局部缓释治疗骨关节结核临床对比研究尚少。对此，本研究分析一期病灶清除、自体骨植骨、内固定术联合抗结核药物局部缓释治疗脊柱结核的临床疗效，探讨抗结核药物局部缓释治疗脊柱结核的优势，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012-04-2014-04医院收治的脊柱结核合并脊髓神经损伤患者84例作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，各42例。观察组中男性25例，女性17例，年龄22～67岁，平均（36.82±4.26）岁。病灶位置：颈椎 3例，颈胸椎1例，胸椎9例，胸腰段5例，腰椎20例，腰骶段4例；累及关节：1～2节29例，≥3节13例。术前神经功能分级（ASIA）：B级7例，C级12例，D级23例。合并疾病：高血压11例，糖尿病6例，慢性阻塞性肺疾病4例。对照组中男性23例，女性19例，年龄22～68岁，平均（367.49±4.11）岁。病灶位置：颈椎2例，颈胸椎1例，胸椎11例，胸腰段6例，腰椎18例，腰骶段4例；累及关节：1～2节27例，≥3节15例。ASIA：B级9例，C级11例，D级22例。合并疾病：高血压13例，糖尿病5例，慢性阻塞性肺疾病5例。两组患者性别、年龄、病灶位置、累及节段、ASIA分级、合并疾病比较差异无统计学意义（P＞0.05）。经医院伦理委员会批准，患者均了解并自愿签署知情同意书。

1.2 治疗方法

术前均接受3～4周正规抗结核治疗。治疗前进行药敏实验，根据实验结果开展个体化抗结核治疗，主要应用药物包括异烟肼片、吡嗪酰胺片、链霉素、利福平、乙胺丁醇片等。纠正低蛋白血症及中重度贫血，积极治疗基础疾病。治疗至患者结核中毒症状及全身情况改善，血红蛋白＜100 g/L、血沉（ESR）＜40 mm/h时行手术治疗。

载药RBK人工骨制备：将链霉素3 g、异烟肼2 g针剂稀释，与RBK药物载体型人工骨粉剂（10 mL）混合均匀，制备成两种直径的颗粒状备用。

所有患者术前行详细检查，包括CT、MRI、X线等。气管插管全麻下手术，根据骨破坏情况、脓肿位置选取合适入路方式，纱布垫隔病灶区，穿刺减压后切口脓肿，清除脓汁、肉芽及坏死组织，直至脓肿壁及周围病灶区表面活血。明确患椎位置，结扎并切断结段血管，次全切患椎、椎间盘及相应的前纵韧带，准备植骨床。撑开上下健椎后凸畸形，观察组取大块自体三面皮质髂骨块置于两椎间撑开植骨，制备OSTEOSET RBK人工骨与其混合后进行椎间植骨，剩余载RBK人工骨放置于病灶内；对照组取大块自体三面皮质髂骨块置于两椎间撑开植骨。安装脊柱前路内固定装置，周围循环丰富的胸膜、筋膜、肌肉良好覆盖。两组彻底止血后病灶处放置异烟肼0.6 g、链霉素粉剂1～2 g。留置引流管，逐层关闭切口。术后检测患者生命体征，经胸腔入路的患者严密监察胸腔闭式引流及肺张开情况。术后预防性使用抗生素5～7 d；术后卧床2～4周，佩戴支具脊柱制动3～6个月。术后每个月复查1次X线，测量脊柱后凸角度Cobb角，了解植骨融合情况。术后继续异烟肼片、链霉素、利福平、乙胺丁醇片4联抗结核治疗，治疗2周后停用链霉素，随后3联抗结核治疗1～1.5年。术后第1年每2～3个月复查1次并进行X线检查，之后每半年复查1次。术后门诊随访时间12～59个月，中位时间为31个月。

1.3 评价标准[2]治愈标准：全身状况良好；脊柱结核相关症状消失，窦道闭合；X线上可见脓肿缩小或消失，或已钙化，病灶边缘轮廓清晰；3次复查ESR正常；患者起床1年仍保持上述指标。临床治愈复发标准：患者术后半年以上再次出现椎旁囊肿，窦道形成、植骨吸收等。植入骨块融合标准：X线检查显示无矫正角度丢失，置入骨块和植骨床有明显吸收骨重塑，有移植性骨增生肥大。

1.4 临床观察指标 术前（抗结核治疗前）、术后3个月及末次随访时行空腹静脉采血，检测ESR水平；发放VAS评分评估患者疼痛情况，评分范围为0～10分，分值越高提示疼痛程度越严重。术前及末次随访时行采用美国脊髓损伤神经学分类国际标准ASIA损伤分级评估脊髓神经改善情况。

1.5 不良用药反应 记录两组治疗期间抗结核不良用药反应发生率。

1.6 统计学处理 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，采用χ2检验，计量资料用±s表示，多组间独立样本比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组手术时间、术中出血量比较 两组手术时间、术中出血量差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 两组治愈、治愈后复发及植骨融合率比较 两组结核治愈率、植骨融合率比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组治愈后复发率为0低于对照组的10.26%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

2.3 ESR、Cobb角、VAS评分比较 两组术前ESR、Cobb角、VAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），术后3个月、末次随访ESR、VAS评分下降，Cobb角减少，与术前比较差异有统计学意义（P均＜0.001）。两组术后3个月、末次随访Cobb角比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组术后 3个月 ESR、VAS低于对照组（P＜0.001），但末次随访比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 3。

表1 两组手术时间、术中出血量比较（±s）

表1 两组手术时间、术中出血量比较（±s）

组别 n 手术时间（min） 术中出血量（mL）观察组 42 219.67±22.39 479.35±45.31对照组 42 211.39±20.84 461.74±49.34 χ2/t 1.754 1.704 P 0.083 0.092

表2 两组治愈、复发及植骨融合情况比较（n,%）

2.4 脊髓神经功能ASIA分级比较 两组术前ASIA分级比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组末次随访ASIA分级为E级的几率分别为80.95%、73.81%高于治疗前的0、0，差异有统计学意义（P＜0.001），但两组末次随访比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。

表3 两组手术前后ESR、Cobb角、VAS评分比较（±s）

表3 两组手术前后ESR、Cobb角、VAS评分比较（±s）

注：F1、F2分别为两组术前、术后3个月、末次随访组内比较；t1、t2分别为两组术后3个月、末次随访组内比较；与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同时间点比较，#P＜0.05

组别 n 观察时间 ESR（mm/h） Cobb角（°） VAS（分）观察组 42术前 45.68±10.67 44.97±3.28 7.44±1.27术后 3 个月 16.52±5.13*# 9.82±2.26*# 1.13±0.45*#末次随访 9.46±6.37* 9.21±1.97* 0.36±0.24*术前 47.64±9.52 25.64±3.10 7.39±1.35术后 3 个月 11.34±4.26*# 9.78±2.16*# 0.45±0.34*#末次随访 8.26±5.76* 9.09±2.05* 0.29±0.27*对照组 42

表4 两组手术前后脊髓神经功能ASIA分级比较（n,%）

2.5 不良反应比较 观察组中10例出现不良药物反应，占23.81%，其中胃肠刺激4例，骨髓抑制1例，皮肤过敏1例，药物性肝炎2例，转氨酶升高2例，对照组中8例出现不良药物反应，占19.05%，其中胃肠刺激3例，骨髓抑制2例，药物性肝炎1例，转氨酶升高2例，两组药物不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组出现不良药物反应后均暂停抗结核治疗，并行针对性处理，症状基本消失，未对后续抗结核治疗造成影响。

3 讨论

抗结核是临床治疗脊柱结核的首选原则，但骨关节结合较为特殊，存在死骨、硬化骨，术前病灶部位血液循环异常，口服用药或静脉用药很难达到病灶部位，可能导致复发或耐药菌株产生。国外研究表明，病灶持续低浓度用药，容易产生耐药突变[3]。另有学者指出，提高局部用药浓度，可杀耐药结核菌，降低术后局部复发率[4]。因此，如何提高脊柱结核病灶局部药物浓度已临床关注重点。

近年来，有学者提出采用载药缓释材料治疗骨关节结核疾病，其具有抗结核、抗菌双重作用；药物直接作用病灶位置，不仅可提高局部用药浓度，长时间稳定发挥抗结核作用，减少耐结核药菌株产生，还能减少全身用用药引起的不良反应[5]。动物研究表明，抗结核药物阶梯缓释纳米人工骨可提高病灶局部药物浓度，且不影响复合材料的体内成骨能力[6]。OSTEOSET RBK人工骨具有生物型好、降解性好、无排斥作用，且具有一定承载能力，目前在骨囊肿治疗中应用较为广泛[7]。我院采用OSTEOSET RBK人工骨混合自体骨后椎间植骨，剩余载RBK人工骨放置于病灶内，其中自体骨可作为药物载体抗感染，提高局部药物浓度，且两者联合应用还可解决成骨问题，提供良好骨融合率，减少植骨后排斥反应。

术前处于结核病灶活动期，ESR有不同程度的升高，且伴随不同程度的中重度疼痛。经手术前后正规抗结核治疗及手术治疗，结核中毒症状改善，ERS水平、疼痛VAS评分明显下降。本研究中，两组术后3个月、末次随访时ESR、VAS评分均下降，但观察组术后3个月ESR、VAS明显低于对照组，可能与观察组RBK人工骨搭载抗结核药物置于结核病灶内并长时间稳定发挥抗结核作用，短期内疼痛症状及ESR改善更明显。两组末次随访无差异，可能为抗结核药物局部缓释时间无法达到治愈结核的标准，术后以正规抗结核治疗为主，经一段时间治疗后，两组ESR、疼痛VAS评分无异。

本研究中，两组患者行内固定治疗后Cobb均明显下降，且术后丢失未加重；末次随访时脊髓神经均明显改善，且两组术后Cobb角、脊髓神经损伤恢复无差异，说明一期病灶清除、植骨、脊柱重建治疗脊柱结核效果确切。脊柱结核治愈后复发多发生在术后2～3个月，主要与脊柱稳定性破坏、术后不规则抗结核治疗、术中有残余病灶有关[8]。既往研究指出，术前及术后规范抗结核治疗情况是影响脊柱结核术后复发的独立危险因素之一[9]。本研究中，观察组治愈后复发率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），考虑观察组术中采用抗结核药物局部缓释治疗，局部药物浓度高。李硕等[10]研究报道，利福平粉剂混合植骨治疗骶髂关节结核病灶效果确切，随访12～24个月，无1例复发，本研究结果与其一致。分析两组抗结核治疗的不良药物反应，发现两组不良反应发生率无差异，且经针对性处理后均消失，未对以后的抗结核治疗造成影响，说明手术联合结核药物局部缓释治疗脊柱结核的安全性较高。

总结既往手术经验：①我院术前根据影像学检查显示的骨破怀及脓肿位置选取个体化入路方式。既往研究表明，前路和后路入路行一期病灶清除治疗脊柱结核的效果无异。②术中消除囊肿过程中，应先用16号针头清除，如仍有残留采用负压吸引器反复产灌洗、引流，预防脓液外溢，彻底清除核脓肿死腔；③椎间植骨支撑选择粗壮的髂骨块，以超过顶椎上下至少2个椎节的较长节段单钉棒进行内固定，更好地矫正后凸畸形；④内固定结束后取异烟肼0.6 g、链霉素粉剂1～2 g置于病灶位置，提高局部抗结核药的浓度，杀死残余病灶；⑤人工骨搭载抗结核药物为链霉素、异烟肼，两者抗结核机制存在差异，将两种药物联合使用可从不同途径发挥抗结核效果。另外，抗结核药物局部缓释可提高局部用药浓度，但其持续时间仍无法达到治愈结核的要求，术后应继续给予长期正规抗结核治疗。

参考文献：

[1]Jiang T,Zhao J,He M,et al.Outcomes and Treatment of Lumbosacral Spinal Tuberculosis:A Retrospective Study of 53 Patients[J].Plos One,2015,10(6):e0130185.

[2]蒋学远,王大伟.骨科临床评价标准[M].北京:人民卫生出版社,2005:128-129.

[3]Zignol M,Dean A S,Falzon D,et al.Twenty Years of Global Surveillance of Antituberculosis-Drug Resistance[J].New England Journal of Medicine,2016,375(11):1081-1089.

[4]Shi T,Zhang Z,Dai F,et al.Retrospective Study of 967 Patients With Spinal Tuberculosis[J].Orthopedics,2016,39(5):e838.

[5]岳学锋,张俊,施建党,等.复合HRZ/PLGA缓释抗结核药涂层材料在兔脊柱结核病灶释药研究[J].中国脊柱脊髓杂志,2016,26(6):537-544.

[6]席焱海,薛敏涛,叶晓健,等.交联可调式抗结核药物缓释型纳米人工骨体内成骨的观察[J].中华医学杂志,2013,93(19):1494-1498.

[7]林静,郑明辉.一期后路病灶清除、植骨融合内固定术治疗胸腰段脊柱结核30例疗效观察[J].山东医药,2014,54(3):35-37.

[8]路坦,刘晓潭,孙国兴,等.胸腰椎结核患者一期后路病灶清除、植骨融合内固定术后复发的相关因素分析[J].山东医药,2015(46):83-84.

[9]韩生寿,谢守宁.老年脊柱结核病灶清除和植骨融合术后复发的危险因素分析[J].重庆医学,2015,44(14):1908-1910.

[10]李硕,冯光,王艳,等.骶髂关节结核的影像学诊断分析[J].实用骨科杂志,2015,21(8):761-765.