发作性共济失调一例及文献复习

郭荣静 常婷 刘煜 林宏

发作性共济失调(episodic ataxia，EA)是一种常染色体显性遗传、离子通道突变所致的神经肌肉疾病，临床上主要表现为头晕、恶心、呕吐，以及发作性小脑性共济失调的表现等。1946年Parker首次报道了11例发作性共济失调患者，依据基因定位和临床特点分为2类：(1)发作性共济失调Ⅰ型(episodic ataxiatype 1，EA1)；(2)发作性共济失调Ⅱ型(episodic ataxiatype 2，EA2)。随着对疾病的认识以及家族基因连锁分析，2007年Jen等[1]将其分为以下几类：即EA1-EA6以及其他，临床上最常见的仍为EA1和EA2，其在多个种族以及家族均有报道。同年Kevin等[2]报道了定位于染色体19q13的发作性共济失调家系，考虑为EA7；2014年Conroy等[3]报道了EA8。由于EA发病率低，临床特征不典型，极易被误诊。本文报道1例临床考虑为EA的患者，并复习相关文献，对EA进行了系统的总结分析，期望对临床诊疗该病有所帮助。

1病例报告患者男性，38岁，主因“发作性头晕2个月”入唐都医院神经内科。患者入院2个月前主要表现为头晕以及步态不稳，如喝醉酒样，严重时有恶心以及欲跌倒感、步态不稳、视物模糊、心慌，偶有言语含糊不清，无复视、耳鸣听力下降，无吞咽困难、饮水呛咳，无肌肉跳动、头痛、肢体麻木无力，发作与头位以及体位改变无关，间隔约1～2周发作1次，每次持续3～4 h后症状完全缓解，发作间期完全正常，于外院(具体时间不详)查头颅MRI未见异常，在外院以及作者医院心内科按照“眩晕综合征”治疗后症状未见改善，后自行就诊于作者医院门诊收入作者科室诊治。

患有癫痫失神发作17年，平时服用“卡马西平 0.1 g 3次/d、丙戊酸钠 0.2 g 3次/d以及苯妥英钠 0.1 g 3次/d”，癫痫控制不佳，仍有间断2个月发作1次。

入院后查体未见明显异常；完善头颅磁共振血管成像(MRA)、24小时动态脑电图、心电图、心脏彩超、眼震电图未见异常，血常规、空腹血糖、肝肾功能及电解质等均在正常参考值范围，苯妥英钠、卡马西平以及丙戊酸钠血药浓度均在正常参考值范围内。住院期间患者无明确诱因发作，自诉头晕以及行走不能。发作当时查体：言语含糊不清，双眼向注视侧可见粗大水平眼震，四肢肌力Ⅴ级，深浅感觉均正常，双侧指指试验、跟膝胫试验欠稳准，如醉酒样不能行走；症状约持续0.5 h后缓解，3 h时完全好转。住院期间无特殊治疗，患者病情平稳。出院后患者规律服用乙酰唑胺 25 mg 2次/日，后多次电话访视1年，上述症状未再发作。

2讨论各型EA临床特点见表1。

2.1EA1

2.1.1发病机制：KCNA1是目前惟一被公认与EA1有关的基因[4]，位于染色体12p13，在高度保守区，只有一个外显子，编码电压依赖性钾离子通道Kv1.1亚单位。Kv1.1可表达在中枢神经系统(小脑、海马及皮层)和周围神经，维持神经元动作兴奋性，动作电位的产生、传导等。该基因突变大部分表现为EA1，发病率为1∶500 000，目前发现有30多个突变位点，多为错义点突变，最近发现其可影响RNA编辑[5]。但在双胞胎中发现，即使同一位点突变，临床表现和疾病发生概率也可不同[6]，这意味着该病可能存在不全外显率。

2.1.2临床表现： EA1发作期主要表现为四肢及躯干共济失调，同时可有言语含糊和持续性的肌纤维颤搐、神经性肌强直等表现。肌纤维颤搐多发生在眼周及手指。EA1患者也可以出现无力、眩晕、视物模糊，少数患者可伴有癫痫，发作类型为强直阵挛发作、部分性发作或部分性发作继发全身发作，发作时患者因感到严重失去平衡而想坐下或躺下来。一些患者合并有平衡和运动协调障碍、发育迟缓、舞蹈手足徐动症、腕痉挛、认知和言语功能障碍、肌张力增高、小腿肥大、呼吸暂停、口唇发紫、呼吸困难、骨骼肌畸形等。

上述发作症状多在儿童或青少年时期出现，诱因包括物理或情感创伤，以及某些刺激如发烧、惊吓、急剧的运动、前庭热刺激、焦虑、重复的屈膝、摄入咖啡因、旋转木马、高温[7]等。症状多持续数秒钟到数分钟不等，但在少数情况下可持续数小时；发病频率不定，可每日发作15次左右，有些患者发生频率更低，可1个月1次。发作可能随着年龄增长而消失，患者常被误诊为癫痫或心因性疾病。近年有回顾性研究发现EA1患者中至少有1/5小脑症状及体征持续存在[8]。

2.1.3检查以及治疗： EA1患者在发病期肌电图可见肌纤维颤搐，发作间期基本正常，诱发小腿缺血以及过度换气时肌电图可出现异常。发病期和间期影像学检查均正常[9]。

乙酰唑胺可以减少EA1发生的频率和减轻症状，其具体机制尚不明确，目前多考虑为该药可以调节细胞内pH值和HCO3-离子梯度，同时还可以影响脑脊液pH值。因此，对乙酰唑胺敏感的患者有可能出现碱中毒。其他不良反应有多汗、肾结石、感觉异常、皮疹、无力以及胃肠不适，禁用于肝、肾以及肾上腺功能不全的患者[10]。硫噻嗪、卡马西平[11]同样可以改善EA1症状，感觉异常及间断的腕痉挛是硫噻嗪的不良反应。苯妥英钠可以减少共济失调和肌纤维抽搐的发生，同时改善肌强直和运功功能，因为其可导致永久性小脑功能障碍和肌肉萎缩，故年轻患者应慎用。

表1 不同类型EA基因、临床表现及治疗用药情况比较

注：8种EA均为常染色体显性遗传；OMIM：在线《人类孟德尔遗传》数据库(Online Mendelian Inheritance in Man)

2.2EA2

2.2.1发病机制：EA2是由编码神经元P/Q型电压依赖性钙离子通道Cav2.1 ɑ1亚单位CACNA1A点突变所致，移码和拼接位点突变可导致翻译过早终止，产生截短和无功能性通道，该突变基因位于染色体19pl3，由47个外显子组成，外显率为80%～90%，其表达在大脑、小脑以及神经肌肉接头，尤其表达在小脑的浦肯野纤维以及颗粒细胞，控制细胞膜的兴奋性和神经递质的释放[12]。EA2发病率低于1∶100 000。另外偏瘫型偏头痛(FHM)、脊髓小脑性共济失调6型(SCA6)也为CACNA1A突变所致，目前发现有60种不同的杂合点突变可导致EA2[13-14]。在少数EA2患者，直接检测CACNA1A序列不能发现任何点突变，但多重链接探针扩增技术可发现大片段的缺失或重复。

2.2.2临床表现：EA2主要表现为发作性共济失调、眼球震颤及构音障碍。患者中50%有偏头痛，某些患者可表现为四肢无力，偶有脑干及皮层受累症状(偏瘫、感觉异常、暗点等)；患者中50%出现眩晕、恶心呕吐，约1/3患者眼球震颤多为垂直性且在下视时明显，一般持续数分钟到数天不等，多持续数小时，发作间期症状消失[15]，并可见斜颈，智力残疾和精神障碍。发作诱因包括运动、情绪、酒精、苯妥英钠以及咖啡、发热、压力、感染等。EA2婴儿至60岁均可发病，一般症状开始于20岁前，也有少数患者发病年龄较大，发作频率不定，可为1年1～2次，也有1周3～4次者。

2.2.3检查及治疗：EA2患者头颅磁共振可见有小脑萎缩，特别是小脑蚓部萎缩多见。做扫视检查时，EA2患者扫视速度正常，但可见辨距不良[16]。单纤维肌电图可发现颤抖增宽和阻滞。PET检查则显示发作间期整个小脑、丘脑及颞叶前部的糖代谢减低。

生物反馈治疗、避免诱因以及适当锻炼可减少EA2患者发作。乙酰唑胺对于50%～75%的EA2患者有效(起始剂量125 mg/d，直至500～750 mg/d，甚至可以达到1000 mg/d)，其效果明显优于EA1[15]。氟桂利嗪和4-氨基吡啶在有些研究中被证实有效。有文献研究报道使用4-氨基吡啶(5 mg 口服 3次/d)对2/3患者可预防复发，对于1/3患者可以减轻症状，其主要作用机制为影响钾离子电流，延长动作电位持续时间，从而达到提高动作电位的传导以及神经递质的释放[17]。该药不良反应比较小，主要为恶心、上腹部不适及精神症状等[17]。丙戊酸钠可以作为辅助治疗用药。

2.3EA3-EA8EA3发现于加拿大一个大家族中，其主要表现为反复发作的眩晕、耳鸣、躯干性共济失调，发作间期肌颤搐、头痛、言语含糊、复视以及无力等，典型患者症状持续1～6 min ，均在30 min之内，发病年龄不等。眩晕、耳鸣以及无眼球震颤、发作时间短有助于EA3与EA1和EA2鉴别。该病基因定位在染色体1q42，和偏头痛性眩晕基因位点重叠，发病年龄较EA1和EA2晚，对于乙酰唑胺治疗有效[18]。

EA4被称为周期性前庭小脑性共济失调，在美国北卡罗来纳有欧洲血统的家系中见诸报道[19]。EA4发病年龄相对较晚，一般在30～60岁发病，主要表现为眩晕、共济失调，以及发作间的眼球震颤，典型症状持续数小时。诱因包括劳累、摇头、视觉刺激等，闭眼可缓解症状。一些患者小脑性共济失调进展缓慢，病变在小脑绒球，前庭眼反射(VOR)抑制功能丧失，不能被乙酰唑胺缓解；EA4基因连锁分析不能归类为EA1和EA2，但是迄今为止没有发现其相关致病基因。

EA5在一些家族中发现，其与CACNB4突变有关，突变位点为染色体2q22-23，致病基因为CACNB4，该基因编码电压门控钙离子通道β4亚单位，此亚单位直接影响Cav2.1的C末端。现有研究发现，在EA5家族中存在C104F错义、R482X无意义突变，同时钾通道功能轻度改变，而且有报告称此基因突变可导致癫痫大发作以及青少年肌阵挛发作。EA5临床表现和EA2类似，主要表现为发作性眩晕和共济失调，可以出现癫痫大发作，一般没有肌纤维颤搐，症状持续数小时，但发病年龄较EA2晚；发作间歇期可见情绪障碍、凝视诱发的眼震、轻度构音障碍和躯干共济失调，对于乙酰唑胺治疗有效[20]。

EA6发现于一例患儿，突变位点为染色体5p13.2，基因为SLC1A3，其编码星形胶质细胞中的谷氨酸运载体(EAAT1)，于脑干以及小脑中均有表达，在突触中负责谷氨酸摄取。此突变导致高度保守区蛋白残基改变，相关蛋白功能缺失，目前仅发现P290R和C186S两个突变。EA6临床症状相对较重，表现为发作性以及进行性共济失调，可伴有发作性的偏瘫和癫痫，偏头痛、发热，一般无眼震出现，症状持续数小时到数天，发热可诱发上述症状；EA6患者还可出现视跟踪异常和VOR抑制功能丧失，乙酰唑胺可减少其发作频率[21-22]。

EA7在一四代家族中的7位成员中发现，病变位点为染色体19q13，主要表现为发作性共济失调、无力和构音障碍、眩晕，少数人有偏头痛，症状持续数小时至数天，诱因包括情绪和运动，发作频率为每月1次或数天1次。一般20岁前发病，随着年龄增大，发作频率降低。发病间歇期神经系统查体正常[23]。

EA8发现于一爱尔兰家族中，该家族三代人总共33名患者。病变位点为染色体1p36.13-p34.3。该病多于20岁之前发病，表现为步态不稳、全身无力以及言语含糊，少数患者有眼震、肌纤维颤搐、中度构音障碍、意向性震颤，可有偏头痛，但无癫痫出现，症状持续数分钟至24 h，发病频率高者每日2次，少者数月1次，其中2例女性患者在怀孕期间发作频率减低，诱因为劳累或者压力。余患者均随着年龄增大而发作频率减少。乙酰唑胺治疗无效，但是氯硝西泮有效[3]。

本文报道的患者为青年男性，临床症状严重，以发作性肢体以及躯干共济失调为主要表现，同时为言语含糊，头晕症状较轻，症状每次持续3～4 h，发作时无耳鸣听力下降，无视物旋转、恶心呕吐等。结合患者既往癫痫诊断明确，无脑血管病的危险因素，且MRA以及颈部血管彩超基本正常，脑血管病不考虑；发作时脑电图检查未见异常，故其发作性共济失调不能用癫痫解释；乙酰唑胺治疗有效，该患者无偏头痛病史，结合以上情况临床上考虑为EA，由于经济原因未行基因检测，故仍不能确定分型。

各型EA疾病早期容易被诊断为后循环缺血、重症肌无力、肌无力综合征等多种疾病，目前诊断主要依靠家族史、诱因、临床表现(发作性的运动障碍、眩晕、偏头痛、癫痫等)、查体以及实验室检查(头颅MRI、肌电图、前庭功能检查、基因检测)确定。

综上，EA为一组中枢神经系统离子通道疾病，其具体发作机制尚不清楚。该病虽然不影响患者的生存期，但是严重影响生活质量，所以早期诊断治疗，预后良好。

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